Efecto del microambiente sobre el plegamiento anómalo de la apolipoproteína A-I humana

NAHUEL A. RAMELLA, ; EDUARDO D. PRIETO, ; OMAR J. RIMOLDI, ; GUILLERMO R.SCHINELLA,; M. ALEJANDRA TRICERRI.

Buenos Aires Argentina

Congreso; XL Reunión Anual de la SAB; 2011

Entender los eventos moleculares que determinan el plegamiento anómalode una proteína requiere el estudio detallado del complejo escenario en elque la misma circula e interactúa durante su vida media. Factores talescomo interacción con ligandos o membranas, modificaciones químicas o?crowding? pueden ser cruciales para desplazar la estructura nativa haciaotra que sea más susceptible a agregarse irreversiblemente (1). Así, lasamiloidosis pueden ser hereditaria, donde la agregación es incrementada poruna mutación puntual de las proteínas, o no hereditaria, en donde factoresdel microambiente determinan la conversión estructural proteica con susecuencia nativa en una conformación patológica (2). En este trabajoestudiamos distintos eventos biofísicos y bioquímicos que puedan induciramiloidosis hereditarias y no hereditarias por la apolipoproteína A-Ihumana. Se construyeron dos mutantes puntuales asociados a amiloidosissevera en pacientes (Gly26Arg y Lys107-0) y su plegamiento yprocesamiento bioquímico se comparó con la proteína Wild type. Demanera interesante, la primera variante no demuestra alteraciones drásticasen su estructura, medido por diferentes técnicas espectroscópicas y demicroscopía que justifiquen una agregación incrementada. En cambio,Lys107-0 muestra una estructura más inestable y sensible a agregarse.Nuestros resultados sugieren una participación clave y multifactorial delmicroambiente celular que favorece un procesamiento pro-amiloidogénicode una proteína, en donde no necesariamente ocurran alteraciones drásticasestructurales, sino sutiles eventos que pueden modificar la interacción de lamisma con su entorno y alterar su funcionalidad.