Inhibición del receptor de acetilcolina nicotínico neuronal alfa7 por el esteroide hidrocortisona

BORRONI V; GARBUS I; BARRANTES FJ

Mar del Plata

Congreso; Congreso Conjunto de Sociedades Biomédicas SAIC-SAI-SAFE-SAB-SAB-SAN-SAF; 2004

El receptor de acetilcolina nicotínico (AChR) es un canal iónico que pertenece a la superfamilia de receptores activados por ligando. En el sistema nervioso central se lo encuentra en dos formas principales: una formada por dos subunidades alfa4 y tres subunidades beta2, y otra formada sólo por subunidades alfa7. El AChR neuronal alfa7 (alfa7 AChR) posee alta permeabilidad al Ca(2+), alta afinidad por bungarotoxina, y desensibiliza con rapidez. Se ha propuesto que la disfunción de este receptor puede estar asociada a diversas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. En modelos celulares de esta enfermedad, se observo que ciertos esteroides pueden tener efecto citoprotector. Este efecto se ejercería por medio del alfa7 AChR, pero se desconoce a través de qué mecanismos. Los esteroides pueden actuar bloqueando la funcionalidad de AChRs muscular y neuronales. El glucocorticoide hidrocortisona (HC) actúa como un inhibidor no competitivo del AChR muscular, afectando tal efecto la mutación del residuo T(422), ubicado en el dominio transmembrana alfa M4. Dicho residuo se halla conservado en el alfa7 AChR. Hemos caracterizado electrofisiológicamente el efecto de la HC sobre el alfa7 AChR humano, expresado en la línea celular SH-EP1. Se obtuvieron registros de canal unitario mediante la técnica de patch-clamp en su configuración cell-attached. Encontramos que la HC actúa como un inhibidor no competitivo del alfa7 AChR, con una constante de bloqueo de 3.9x10(6) M(-1)s(-1). El estudio demuestra que la HC afecta la función del alfa7 AChR neuronal, postulándose en forma más genérica que los esteroides puedan ejercer algunos de sus efectos rápidos citoprotectores inhibiendo el influjo de Ca(2+) en neuronas mediante el bloqueo de las corrientes de este canal.