Alteraciones en vías epigenéticas permiten determinar el pronóstico clínico de pacientes con hepatocarcinoma e identificar nuevos blancos terapéuticos.

BAYO J; DOMINGUEZ L; REAL A; ATORRASAGASTI C; GARCIA M; MALVICINI M; ONORATO A; FIORE E; RIZZO M; RODRIGUEZ M; MAZZOLINI G

Congreso; XX Congreso Argentino de Hepatología.; 2019

Introducción: El hepatocarcinoma (HCC) es la segunda causa de muerte relacionada al cáncer y nuevas terapias son necesarias. En este contexto, las alteraciones en modificadores epigenéticos (ME) que estén involucradas en la hepatocarcinogénesis se convierten en potenciales terapias para el HCC. El objetivo de este trabajo es identificar ME que se encuentran desregulados en pacientes con HCC y evaluar el potencial terapéutico de inhibidores epigenéticos (IE). Métodos: datos clínicos, de expresión génica y presencia de mutaciones pacientes con HCC (n=365) se obtuvieron de la base de datos The Cancer Genome Atlas (TCGA). El potencial terapéutico se evaluó mediante ensayos de sobrevida, ciclo celular y muerte celular y RNA-Seq. Para identificar grupos de pacientes con diferente pronóstico clínico se realizó un agrupamiento jerárquico. Resultados: el análisis de los datos obtenidos del TCGA mostró que el 75 % de los pacientes con HCC presentan mutaciones en al menos uno de los ME (n=90) estudiados. Además, el 45% de los ME se encontraron sobreexpresados al comparar el tumor con el tejido adyacente. La elevada expresión tumoral de 12 de los MEestudiados resultó en un peor pronóstico en pacientes con HCC. Se evaluó el potencial terapéutico de 19 IE en líneas de HCC. Este análisis mostró que 7 de ellos poseen una alta actividad anti-proliferativa e inducen arresto celular y apoptosis. En particular, 4 de ellos (JIB-04, GSK-04, SD-70 y ML324) resultaron ser IE de la familia de demetilasas Jumonji (JmjC). Además, en un modelo murino de HCC el inhibidor JIB-04 mostró un potente efecto antitumoral. Luego, para identificar los mecanismos involucrados en dicho efecto se estudió el transcriptoma de células de HCC tratadas con los inhibidores de JmjC. El análisis de los genes modulados por dichos inhibidores mostró que los mismos revierten un programa transcripcional relacionado con la inhibición de la proliferación celular y la inducción de muerte celular que se encuentra exacerbado en pacientes con HCC. Finalmente, el análisis de estos genes permitió identificar una firma molecular basada en la expresión de CENPA, KIF20A, PLK1 y NCAPG que define un grupo de pacientes de alto riesgo que podrían beneficiarse por una terapia basada en inhibidores de JmjC. Conclusiones: nuestro trabajo resalta la importancia de las alteraciones epigenéticas en el desarrollo del HCC, en el pronóstico de los pacientes y sustenta la investigación de estas como blancos terapéuticos.