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predisposición crónica a sufrir crisis epilépticas originadas por anormalidades en la actividad eléctrica del cerebro, y por las consecuencias que generan estos eventos a nivel neurológico, cognitivo, fisiológico y social. Actualmente la epilepsia es considerada el trastorno neurológico crónico de mayor prevalencia a nivel mundial, afectando a 50 millones de personas.2Las drogas anticonvulsivas son el tratamiento de primera elección para los pacientes con este tipo de trastorno. Sin embargo, estos fármacos presentan serios efectos adversos, y alrededor del 30% de los enfermos sufre de resistencia a la farmacoterapia actual. Esta problemática justifica el diseño de nuevas estructuras que superen la farmacorresistencia y que sean, a su vez, menos tóxicas y más eficaces.El tratamiento farmacológico tiene como objetivo prevenir la aparición y propagación de las convulsiones, siendo el bloqueo del canal de sodio uno de los mecanismos de acción más frecuentes en los fármacos antiepilépticos.Previo a esta investigación se llevó a cabo un análisis del tipo estructura/actividad para una serie de parabenos, utilizados comúnmente como conservantes (metilparabeno, etilparabeno, butilparabeno y bencilparabeno), midiendo su efecto en ensayos in vitro sobre la corriente de Na+ mediada por los canales de sodio, isoforma hNav1.2. Todos los parabenos, excepto el metilparabeno, bloquean significativamente dicho target, aunque con diferente potencia. Se observó que el efecto bloqueante tiende a crecer al aumentar el tamaño del grupo R. Estos resultados, sumados a la seguridad de los parabenos, alientan estudios posteriores del uso de esta familia de compuestos como agentes anticonvulsivos.Si bien se confirmó la actividad de parabenos en canales de sodio mediante ensayos a nivel celular, estas estructuras cuentan con una limitación importante a tener en cuenta a la hora de extrapolar estos resultados a ensayos preclínicos in vivo. El enlace éster presente en esta familia de compuestos es susceptible a sufrir reacciones de hidrolisis en medio fisiológico (mediado o no por enzimas esterasas), degradando al compuesto activo en sus derivados acido carboxílico y el alcohol correspondientes.Por lo expuesto anteriormente resulta promisorio el diseño de estructuras bioisostéricas de los parabenos que eviten la hidrolisis sistémica y conserven la mayor cantidad de características estructurales de los mismos. En este trabajo se diseñó una ruta de síntesis para la obtención de 4-hidroxibenzamidas bioisosteras de parabenos a partir de la cual se obtuvieron 3 compuestos derivados de bencilamina, fenetilamina y cicloxexilamina. Se escogieron grupos voluminosos en función de la evidencia experimental antes mencionada y la disponibilidad de reactivos.ResultadosSíntesis de 4-hidroxibenzamidas.La síntesis se llevó a cabo en 4 etapas (ESQUEMA 1) adaptando técnicas experimentales de bibliografía.En la primer etapa se protege el grupo ?OH fenólico presente en el Ácido 4-hidroxibenzoico mediante la acetilación del mismo con anhídrido acético en medio básico. El producto de la primer reacción (Ac. 4-acetoxibenzoico) se hace reaccionar con cloruro de tionilo, en presencia de dimetilformamida (DMF), a reflujo para formar el derivado Halogenuro de acilo correspondiente. En la tercera etapa se genera el enlace amida utilizando la amina correspondiente en tetrahidrofurano (THF) y trietilamina como solventes. El último paso de síntesis para obtener el producto final consta en desproteger el grupo fenólico utilizando una solución de hidróxido de sodio disuelta en metanol y agua.ConclusionesSe obtuvieron 3 compuestos bioisosteros de parabenos potencialmente bloqueantes de canales de sodio isoforma hNAV1.2. Estos compuestos se evaluarán frente a la prueba de inducción de convulsiones por vía eléctrica (MES test) en ratones y la toxicidad se testeará mediante la prueba estandarizada de Rotorod en nuestro laboratorio. También se analizará la capacidad de las estructuras para bloquear la isoforma del canal sodio (Nav1.2) sobre corrientes de sodio empleando la técnica de electrofisiología denominada patch-clamp.