SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE PEQUEÑAS MOLÉCULAS INHIBIDORAS DE LA ENTRADA DEL VIRUS DE LA DIARREA VIRAL BOVINA

DAMIÁN GONZÁLEZ VALDEZ; MARIA E. MONGE; LEANDRO BATTINI; EMILSE S LEAL; JUAN MANUEL GUREVICH MESSINA; MARÍA JOSÉ PASCUAL; MARIELA BOLLINI; ALVAREZ, DIEGO E.

san luis

Congreso; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica; 2017

El virus de la diarrea viral bovina (BVDV) es un patógeno animal de impacto económico cercanamente relacionado al virus de la hepatitis C (HCV). La partícula viral comprende una membrana lipídica asociada a dos glicoproteínas de envoltura E1 y E2. En el proceso de entrada del BVDV, E2 es el principal determinante para la interacción del virus con receptores de superficie de la célula que median la internalización por endocitosis de la partícula viral y es esencial en la fusión de la envoltura del virus con la membrana del endosoma para liberar el genoma de RNA en el citoplasma de la célula infectada. La reciente determinación de la estructura cristalina de E2 sugiere que las proteínas de envoltura de BVDV y HCV comparten características estructurales y funcionales con implicaciones únicas en el mecanismo de entrada de estos virus. Diversos trabajos han reportado una molécula llamada HCV-II capaz de inhibir la entrada del virus a través de la interacción con aminoácidos hidrofóbicos ubicados en la región IIIc de E2 de HCV. A partir de estos resultados, utilizamos dicha estructura como molde para el diseño de moléculas que se unan a la proteína E2 para inhibir la entrada de BVDV a la célula. Sintetizamos una serie de compuestos derivados de 1,4-dihidropirimidinas (DHPs) vía una reacción multicomponente (3-CR) de Biginelli y Hantzsch. Varios de estos compuestos presentaron actividad antiviral en el orden de nM con un buen índice terapéutico. Se realizaron estudios SAR determinando los requerimientos estructurales necesarios para la actividad biológica. Mediante ensayos de tiempo de adición se demostró que estos compuestos inhiben la etapa de adsorción del virus a la célula huésped. Estudios de docking molecular indicaron que presentan fuertes interacciones con aminoácidos ubicados en el cluster del dominio IIIc.Además de probar la actividad antiviral, evaluamos que estos compuestos sean estables en las condiciones fisiológicas para poder ser aplicados in vivo. Con este fin, se realizaron diferentes ensayos: estabilidad química a diferentes pH; estabilidad plasmática (plasma bovino y murino); estabilidad metabólica (microsomas murinos); y estabilidad en fluido gástrico simulado.En conclusión, se obtuvieron diversas moléculas derivadas de DHPs con capacidad de inhibir la etapa de adsorción de la infección. A partir de estos resultados, estamos sintetizando los enantiómeros (+) y (-) de DHPs para evaluar la actividad antiviral de ambos estereoisómeros.