Diseño de novo para la obtención de moléculas con actividad antiviral contra el virus de Dengue.

LEAL, EMILSE S.; FERNANDEZ, GABRIELA A.; BOLLINI, MARIELA; BATTINI, LEANDRO

Potrero de los Funes, San Luis

Simposio; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Desde el año 2015 se registran brotes y epidemias por el virus del Dengue (DENV) en Argentina y países limítrofes; sin embargo, no se dispone de terapia antiviral para este arbovirus. La partícula de DENV comprende una envoltura lipídica y una glicoproteína de envoltura E, la cual establece la interacción del virus con receptores específicos en la superficie de la célula. La estructura cristalina de la proteína E del virus del dengue reveló un bolsillo hidrofóbico ocupado por una molécula de detergente n-octil-β-D-glucósido (β-OG), el cual puede ser un objetivo adecuado para el desarrollo de pequeñas moléculas inhibidoras de los procesos de fusión de la membrana del virus.Empleando diseño de novo (BOMB) se identificaron compuestos que presentan interacciones claves con la proteína E. Se seleccionaron los candidatos que presentaron valores de puntuación más altos y adecuadas propiedades farmacológicas. Se destacaron moléculas con núcleo de quinazolina y pirimidina . Se sintetizaron los candidatos promisorios y se evaluó la actividad antiviral a las 8 hpi utilizando un virus reportero que expresa luciferasa, obteniéndose valores de EC50 en el intervalo de 3-10 μM y buen índice terapéutico. Mediante estudios de refinamiento molecular, se realizaron modificaciones estructurales de las moléculas líderes para optimizar la potencia farmacológica, los cuales están siendo sintetizados en nuestro grupo de trabajo.En conclusión, a partir del diseño de novo identificamos derivados de quinazolina y pirimidina que interfieren en las etapas tempranas de la infección del DENV. Actualmente se están utilizando estas estructuras base para desarrollar compuestos antivirales más potentes.