Síntesis de derivados de 17-a-aza esteroides utilizando una reacción multicomponente de JOULLIE-UGI.

JAVIER EIRAS; MARÍA B. VECCHIONE ; ANDREA C. BRUTTOMESSO

Congreso; XX Simposio Nacional de Química Orgánica, Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica.; 2015

XX Simposio Nacional de Química Orgánica, Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica.

En 1989 M. Joullie describió una variante de la reacción multicomponente de Ugique utiliza una imina cíclica, además de un isonitrilo y un ácido, en la construcción de una biblioteca de compuestos.Por otro lado M. Jarman ha reportado que el 17-a-azaesteroide posee actividad inhibitoria sobre la enzima 17 -hidroxilasa /17,20-liasa (CYP17). Como es sabido dicha enzima participa en la biotransformación de hormonas esteroidales y su inhibición es un objetivo en la búsqueda de nuevos tratamientos contra ciertos tipos de cáncer.Varios de los compuestos que se encuentran actualmente en fase clínica, presentan numerosos efectos secundarios y es por lo tanto un desafío importante, el diseño y la síntesis de nuevos inhibidores de CYP17.En el presente trabajo se obtuvo una biblioteca de derivados 17-a-zaesteroidalescon probable actividad frente a CYP17, mediante el uso de una reacción multicomponente (RMC) de Joullié-Ugi como paso clave.El 17-a-amino esteroide 2 se sintetizó a partir del esteroide comercial epiandrosterona (EA) en cuatro pasos de reacción que involucran un Reordenamiento de Beckman sobre la oxima en C-17 y posterior reducción de la amida formada. La generación de la imina electrofílica a partir de 2 se realizó mediante N-halogenación vía generación in-situ de t-BuOCl, seguida de Deshidrohalogenación utilizando NaOMe en MeOH.4 La imina formada participó luego de la reacción de Joullié-Ugi reaccionando con un isonitrilo y un ácido, para dar la familia de compuestos 3. Este es el primer reporte de este tipo de reacción aplicada en el área de los esteroides.La ruta sintética se adecuó para obtener los compuestos finales conrendimientos superiores al 60%, y estos se caracterizaron por espectroscopía de resonancia magnética nuclear 1D (1H y 13C) y 2D (COSY, HSQC, HMBC).Referencias:1- Bowers, M. M.; Carroll, P.; Joullié, M. M. J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1989, 857.2- Deadman, J J.; McCague, R.; Jarman, M. Perkin Transactions 1,1991,10, 2413-2416.3- Salvador, J.; Moreira, V. Advances in Prostate Cancer, ISBN 9789535109327, Cap 12.4- Socha, A. M.; Tan, N. Y.; LaPlante, K. L.; Sello, J. K. Bio. & Med. Chem., 2010, 18, 7193?7202.