SINTESIS DE DERIVADOS 21-ALQUILADOS DE PREGNENOLONA

DANSEY, M.V.; DI CHENNA PABLO H.; VELEIRO, ADRIANA S.; BURTON, GERARDO

Guaymallen

Simposio; XVII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2009

SAIQO

En trabajos previos realizados en nuestro grupo de trabajo se determinó que el análogo rígido 21-hidroxi-6,19-óxidoprogesterona (21OH-6,19OP, 1) se comporta como un antiglucocorticoide específico, sin efectos mineralocorticoides ni progestágenos.La introducción de un grupo hemisuccinato en posición 21 del antagonista 1 conduce a un nuevo análogo rígido (21HS-6,19OP, 2), el cual presenta actividad como agonista moderado/antagonista fuerte de glucocorticoides. Este resultado es sumamente importante, ya que muestra que la simple adición de un grupo lateral voluminoso a un glucocorticoide produce un cambio de antagonismo a agonismo sobre el receptor de glucocorticoides (GR). Evidentemente, el grupo hemisuccinato debe estar involucrado en la interacción proteína-ligando, estabilizando el complejo GR-21HS-6,19OP en una conformación adecuada para inducir la transcripción. Si bien existen evidencias que demuestran que 21HS-6,19OP (2) no se degrada in vitro, el grupo éster podría hidrolizarse in vivo, dando lugar a la liberación de 1 que tiene el efecto opuesto a 2, y de ácido succínico, el cual se sabe conduce a cuadros de hiperventilación y cianosis. Resulta por lo tanto de interés obtener análogos no hidrolizables de 21HS-6,19OP (2). En este trabajo se describe la síntesis de análogos alquilados en posición C-21 a través de una condensación de Mukaiyama siguiendo la ruta sintética que se muestra en el esquema 1. En una primera etapa se aisla el sililenoléter cinético en C-21 (3) generado con LDA.  En un segundo paso el intermediario 3 se condensa con el oxoéster correspondiente en presencia de  trifloruro de boro eterato.