EXPRESIÓN Y CONTRAREGULACIÓN RAS/VDR EN MODELOS DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA E HIPERTENSIÓN: ROL DE LA MITOCONDRIA

ISABEL MERCEDES GARCÍA; LILIANA ALTAMIRANO; LUCIANA MAZZEI; MIGUEL FORNÉS; LEÓN FERDER; WALTER MANUCHA

Buenos Aires

Congreso; XXXIII REUNIÓN ANUAL CIENTÍFICA DEL CONSEJO ARGENTINO DEHIPERTENSIÓN ARTERIAL ?DR. EDUARDO BRAUN MENÉNDEZ?; 2012

Consejo Argentino de Hipertensión Arterial y Sociedad Argentina de Cardiología

Introducción y Antecedentes: La hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) está implicado en la fisiopatología de la enfermedad cardio-renal. Así, la obstrucción del tracto urinario, una causa frecuente de insuficiencia renal en niños y adultos, comparte con la hipertensión y enfermedades renales progresivas una vía patogénica común. Datos experimentales y clínicos indican que la deficiencia de vitamina D como la sobre expresión de angiotensina II (Ang II), desempeñan un papel fundamental en la progresión de la enfermedad renal asociada con la nefropatía obstructiva e hipertensión. Así, Ang II activa NAD(P)H oxidasa y ROS en la mitocondria. En contraposición, la vitamina D modifica la progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) y protege la función vascular renal en hipertensión. De especial interés, nuestro laboratorio ha descripto localización mitocondrial de VDR. Por lo tanto, el presente estudio se realizó para evaluar los posibles efectos citoprotectores de paricalcitol a nivel mitocondrial en modelos de exaltación del SRAA. Métodos: Empleamos ratas hembras adultas SHR y con OUU (n=10). Paricalcitol (Pari), se administró por 15 días en OUU y 4 meses en SHR (30ng/Kg/día). Para SHR además incluimos enalapril (20mg/Kg/día) y enalapril+Pari. En todos los casos evaluamos presión arterial, PTH, calcio y fósforo, fibrosis, apoptosis, ultra-estructura por microscopía electrónica, expresión de receptores AT1, vitamina D y Nox4 en fracciones cortical y mitocondrial. IHQ e IFI para AT1R, VDR y Hsp70. Estrés oxidativo y función renal. Resultados: Entre los resultados más destacados, mencionamos: Fibrosis evaluada por Masson con incremento significativo (60±10% obstruidas vs. controles 5±2%, p<0,01 y vs. obstruidas Pari 20±5%, p<0,01). TUNEL (Apoptosis): células positivas en obstruidas 20±7 vs. controles 3±2 (p<0,01) y obstruidas Pari 10±2 (p<0,01). Dilatación tubular: obstruidas 30±7 µm vs. controles 10±4 µm (p<0,01) y obstruidas Pari 15±3 µm (p<0,01). Ultra-estructura: en corteza renal, las mitocondrias incrementaron su tamaño con crestas dilatadas y amplios espacios. Pari condicionó imágenes menos frecuentes de apoptosis y las mitocondrias estaban estructuralmente mejor conservadas.  Pari recuperó la baja expresión de receptores de vitamina D en las cortezas obstruidas (0,85±0,05 vs. 0,40±0.06, p<0,01). También fueron revertidos los parámetros de estrés oxidativo. En relación a SHR, los resultados mostraron idénticas tendencias que fueron revertidas por el tratamiento con Pari. Conclusiones: Nuestros resultados aportan sólida evidencia de citoprotección dependiente de paricalcitol y sugieren una posible interacción con AT1R a nivel mitocondrial. Es conocido que la Ang II (hormona pro-inflamatoria), aumenta el estrés oxidativo mitocondrial y regula apoptosis. Por el contrario, la estimulación de VDR manifiesta efectos opuestos. En consecuencia resultan novedosas e inéditas la coexistencia de AT1R y VDR en la mitocondria, su regulación sobre del estrés oxidativo y afectación sobre el proceso inflamatorio y posteriormente, la apoptosis. Este concepto podría tener un impacto interesante en el tratamiento de patologías renales y afines a la exaltación de SRRA, daño oxidativo e inflamatorio.