AVANCES EN EL CONTROL TRANSCRIPCIONAL DE LOS RITMO CIRCADIANOS

E. MUÑOZ

San Luis

Jornada; 2das Jornadas de Bioquimica y Biologia Molecular; 2006

Departamento de Bioquimica y Cs. Biologicas, FQByF, UNSL

El sistema circadiano controla diversos procesos fisiológicos, metabólicos y de comportamiento a través de osciladores o relojes celulares y moleculares que responden a señales ambientales como el ciclo luz-oscuridad. Alteraciones primarias del sistema circadiano, o secundarias a otras enfermedades como Alzheimer y diabetes, están ganando lentamente la atención de profesionales y de la comunidad en general. En las últimas dos décadas se han hecho grandes esfuerzos con el fin de explicar como una célula, individual o en comunidad con otras células, es capaz de generar y mantener ritmos moleculares, los cuales finalmente se traducirán en señales regulatorias locales o a distancia. La incógnita no tardó en ser respondida: feedback loops, negativo y positivo, interconectados y que involucran el ARN mensajero y la proteína de genes relojes y genes controlados por el reloj, serían responsables del fenómeno. Este modelo relativamente simple, sin embargo, está lejos de la complejidad que caracteriza al funcionamiento de un reloj circadiano. Mecanismos regulatorios post-transcripcionales, modificaciones de las proteínas involucradas (fosforilación/defosforilación, acetilación/deacetilación, entre otras) que afectarán finalmente la distribución subcelular y estabilidad de las mismas, y cambios rítmicos en la organización de la cromatina aparecen también como puntos de control críticos dentro del corazón del reloj. A pesar de ello, la transcripción oscilatoria de los genes involucrados sigue siendo considerada clave en el inicio y mantenimiento de la ritmicidad. En mamíferos es aceptado que el complejo formado por las proteínas relojes CLOCK (C) y BMAL1 (B) reconoce una secuencia nucleotídica de 6 bases denominada E-Box (CACGTG) ubicada en la región regulatoria de los genes relacionados con el reloj circadiano, activando el proceso de transcripción. Las proteínas codificadas por dichos genes interactúan y regresan al núcleo de manera sincronizada, inhibiendo su propia transcripción y/o controlando la expresión de otros componentes del oscilador. Cabe preguntarnos si una secuencia promiscua como el E-box y un simple complejo, C/B, pueden ser necesarios y suficientes para definir la expresión espacial y temporal de dicho genes. Nuevamente estamos en presencia de un modelo simplista. Precisamente, la búsqueda de otros elementos de DNA y otros factores de transcripción y reguladores en general, ha representado un desafío para los Cronobiólogos Moleculares. Esta conferencia nos dará la posibilidad de analizar cómo otro elemento de 11 bases nucleotídicas, TCCCCTCCTCC, ubicado a sólo 23 bases de un E-box perfecto, coopera de manera dinámica en la transactivación del gen controlado por el reloj circadiano y que codifica para el péptido argininavasopresina (AVP). AVP representa una de las principales señales rítmicas generadas en los núcleos supraquiasmáticos del hipotálamo, sitio del reloj circadiano central. Además, tendremos la oportunidad de discutir un modelo hipotético que  actualmente está sujeto a análisis en nuestro laboratorio, en el cual el factor de diferenciación celular NeuroD1 modularía, a través de la unión a un E-box, la expresión rítmica del gen de la arilalkilamina N-acetiltransferasa (AA-NAT), enzima que codifica la etapa determinante en la síntesis de melatonina. Melatonina es la principal hormona de la glándula pineal y ejerce una acción dual actuando como efector y regulador del reloj circadiano central.