Efectos cardíacos del uso medicinal de CBD en epilepsia utilizando a Drosophila melanogaster como modelo

JULIANA LORDI; CARLOS A VALVERDE; PAOLA FERRERO

La Plata

Jornada; Jornada de Investigación, Fac de Cs Médicas, UNLP; 2022

Fac de Cs Médicas, UNLP

Introducción: La epilepsia es un trastorno neurológico caracterizado por episodios repentinos recurrentes de alteraciones sensoriales y motoras, causadas por una actividad eléctrica anormal en el cerebro. Cincuenta de cada 100.000 habitantes la padecen y la tasa de mortalidad es de alrededor del 2,5%. Las personas epilépticas tienen una mayor prevalencia de enfermedad cardíaca estructural y propensión a la muerte súbita. Por ejemplo, alteraciones en genes de la familia de canales de potasio KCNQ están asociadas con epilepsias neonatales, convulsiones neonatales benignas y el síndrome de QT largo de tipo II, una arritmia grave. Los fármacos convencionales buscan la remisión de los síntomas, pero no resultan eficaces para todos los casos; además de presentar efectos secundarios. Los compuestos cannabinoides se han propuesto como agentes anticonvulsivantes y posiblemente neuroprotectores. Sin embargo, el impacto del consumo crónico sobre la actividad cardiovascular no se ha explorado en detalle. En este trabajo se estudian los efectos a nivel cardíaco de la administración crónica, oral, de cannabidiol (CBD) en un modelo de epilepsia en Drosophila melanogaster. Este posee una variante del gen ether-ago-go que codifica para un canal de potasio. Analizamos la duración de los episodios convulsivos, el movimiento y la función cardíaca de individuos mutantes, adultos, de Drosophila de 15 y 35 días de edad (tratadas y sin tratar con CBD). Objetivo: Evaluar la duración de los episodios convulsivos, el movimiento y los efectos cardíacos en un modelo epiléptico de Drosophila melanogaster luego de la exposición al consumo crónico de CBD.Materiales y métodos: Se utilizó una línea de moscas cuyos individuos sobreexpresan una forma mutada del gen eag bajo el control del driver elav, específico de neuronas (elav/Gal4; UAS-eag) . Se generaron subpoblaciones sincronizadas, separadas según sexo y tratamientos. Al cumplirse los 10 días se alimentó a un grupo de individuos durante cinco días, con comida líquida y CBD disuelto en etanol, mediante el método CAFE, y a las restantes con el mismo método pero sin CBD. Lo mismo se repitió con individuos de 30 días de edad. La inducción de los episodios convulsivos se realizó exponiendo a éter de manera individual a individuos de cada grupo; se grabaron los episodios epilépticos y el tiempo de recuperación. Se registraron los patrones de movimiento, obteniéndose gráficos del recorrido y tablas de posición en función del tiempo, con el fin de analizar el desplazamiento. A partir de preparados semi-intactos de corazón sumergidos en hemolinfa artificial, se obtuvieron registros de la contractilidad cardíaca y se calcularon parámetros como: frecuencia cardíaca, asistolias, bradicardias, el acortamiento de la pared del corazón, las velocidades máximas de contracción y relajación (derivadas positiva y negativa), y los tiempos de relajación (t1/2 y Tau).Resultados: La mutación del gen eag en moscas jóvenes produjo una prolongación de la duración de los episodios convulsivos, que se redujo en presencia de CBD. Esta diferencia es significativa en hembras de 15 días (7.88 ± 1.21 n=17, 2.58 ± 0.38 n=12). Por otro lado, los machos mutantes manifestaron un aumento del desplazamiento (cm), velocidad (cm/seg) y aceleración (cm/seg2) a los 15 días (D: 0.17 ± 0.05; V: 1.74 ± 0.47; A: 17.39 ± 4.73 n=9), que se redujo con el consumo de CBD (D: 0.05 ± 0.01; V: 0.47 ± 0.11; A: 4.73 ± 1.06 n=15) . La administración de este cannabinoide, modificó la amplitud de la contracción cardíaca (15.43 ± 2.36 n=7, 10.09 ± 1.66 n=18) y la constante de relajación (0.02 ± 0.003 n=7, 0.01 ± 0.002 n=16) en machos jóvenes mutantes mientras que redujo el tiempo al pico (0.34 ± 0.06 n=13, 0.19 ± 0.01 n=18) en los registros cardíacos de hembras jóvenes.Conclusiones: los resultados preliminares indican que el CBD tiene impacto sobre los episodios convulsivos manifestados por la mutación del gen eag en presencia de éter, reduciendo su duración en hembras. Los patrones de movimiento se modificaron en machod. Además, el compuesto indujo cambios en la función cardíaca. Estos resultados son diferentes dependiendo del sexo, algo que no se ha estudiado hasta el momento, ya que existen menos estudios que aporten información sobre estos aspectos en las hembras.