Modelado in silico híbrido para la búsqueda de nuevos inhibidores de PDEs de tripanosomátidos

ALBERCA LUCAS NICOLAS; LLANOS MANUEL; ALICE JUAN; CARAM FRANCO; RODRIGUEZ SANTIAGO; BELLERA CAROLINA; GAVERNET LUCIANA; ALONSO GUILLERMO; TALEVI ALAN

Congreso; XXXII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2020

En tripanosomátidos, la vía de señalización del AMP cíclico (AMPc) interviene enprocesos relevantes como la diferenciación, proliferación y regulación osmótica. Lasfosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDEs), son enzimas fundamentales en laregulación de dicha vía y se presentan como blancos moleculares interesantes para labúsqueda de nuevos fármacos ya que son esenciales para los parásitos, presentandiferencias con las PDEs humanas y son altamente drogables.Nuestro objetivo es la identificación de nuevos inhibidores de las PDEs de T. cruzi y T.brucei mediante una combinación de métodos in silico que incluye análisis dedrogabilidad, métodos basados en el ligando y métodos basados en la estructura.Se compiló inicialmente una base de datos de 280 compuestos evaluados in vitro sobrela PDEb1 de T. brucei (TbPDEb1) cuyos monómeros son estructuralmente similares a losde las PDEs de T. cruzi. Dicho set de datos se utilizó para generar 1000 modelos linealescapaces de identificar inhibidores de la TbPDEb1. Los mejores modelos fueroncombinados para obtener meta-clasificadores con mayor capacidad predictiva yvalidados mediante cribado virtual (CV) retrospectivo calculando diversos parámetrosde enriquecimiento. El mejor meta-clasificador obtuvo un área bajo la curva ROC de 0.99en su validación.Utilizando todas las estructuras experimentales disponibles de TbPDEs (38), serealizaron experimentos de re-docking y cross-docking para identificar los mejoresmodelos de docking en términos de predicción de pose. Luego, mediante el set de datospreviamente compilado se evaluó la capacidad predictiva de los modelos en términosde ?scoring?, y su potencial aplicación al CV.De acuerdo con los resultados obtenidos en las instancias de validación, ambasaproximaciones serán aplicadas de manera conjunta en la búsqueda asistida porcomputadora de nuevos inhibidores de las PDEs de tripanosomátidos. Los candidatosseleccionados serán evaluados in vitro frente a las PDEs.