Screening virtual aplicado al descubrimiento de anticonvulsivos

PALESTRO PABLO; SABATIER LAUREANO; PEREZ ANDRES; VILLALBA MARIA LUISA; ENRIQUE NICOLAS; MARTIN PEDRO; MILESI VERONICA; GAVERNET LUCIANA

Capital Federal

Workshop; primer workshop latinoamericano de simulacion computacional; 2016

En esta investigación se desarrolló y valido un protocolo de screening virtual capaz de identificar compuesto con actividad anticonvulsiva. Se selecciono como blanco molecular a los canales de sodio operados por voltaje (isotipo Nav1.2), dado que este se encuentra involucrado en fenómenos epilépticos y tiene probada interacción con fármacos anticonvulsivos. Se generaron modelos 3D de dicho canal y posteriormente se individualizaron los programas y condiciones de docking capaces de identificar compuestos que se predicen bloqueantes de Nav1.2. Esto se logro mediante un análisis de los resultados de las simulaciones aplicadas a un conjunto de evaluación de compuestos que se conocen activos e inactivos en este blanco. Adicionalmente se incorporo como antitarget a la glicoproteína P (P-gp), un transportador de eflujo parcialmente responsable de la incapacidad de ciertos fármacos de acceder al receptor en concentraciones suficientes para ejercer su acción. Se construyeron un conjunto de modelos 3D de P-gp humana y del mismo modo que para Nav1.2 se validaron los modelos y lo programas de docking mediante el análisis de distintos conjuntos de evaluación. Finalmente se realizo un screening virtual secuencial. Se cribo una biblioteca propia y bases de datos que incluyen estructuras aprobadas por la FDA, nutracéuticos y drogas experimentales (aproximadamente 10000 compuestos). Se obtuvieron unos 2700 candidatos a interaccionar con Nav1.2 que fueron analizados en su interacción con P-gp, identificándose 200 estructuras que se predicen no sustratos. Se evaluaron 4 de ellas en modelos in vitro. Las evaluaciones biológicas reflejan la capacidad de los modelos de distinguir compuestos activos.