3D-QSAR aplicado al Diseño de nuevos prototipos activos con actividad antiepiléptica

GAVERNET LUCIANA; DOMINGUEZ CABRERA MARÍA J.; BRUNO BLANCH LUIS E.; ESTIU GUILLERMINA L.

Santiago del estero

Congreso; XIV Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2005

El desarrollo de nuevas drogas antiepilépticas, con probadas propiedades terapéuticas, es un importante desafío para los químicos medicinales ya que cada año se incrementa en 2 millones el numero de nuevos casos. Del total de la población que padece epilepsia, el 85% se encuentra en los países en vías de desarrollo. En nuestro grupo, interesantes investigaciones han sido realizadas sobre fármacos anticonvulsivos que manifiestan un mecanismo farmacológico semejante a la fenitoína. De la comparación estructural de 17 fármacos clínicos, con actividad anti MES, ha sido posible identificar el farmacóforo, es decir, los requerimientos estructurales, electrónicos y lipofilicos de los ligandos para este modo de acción.farmacóforo, es decir, los requerimientos estructurales, electrónicos y lipofilicos de los ligandos para este modo de acción. La relaciones cuantitativas estructura- actividad (QSAR) en tres dimensiones (3D), conocidas como 3DQSAR,son consideradas un procedimiento valido y exitoso en el diseño de nuevos líderes basado en la estructura de los ligandos. Esta metodología es la indicada, cuando no se cuenta con la información del rayos X o NMR del ligando interaccionando con el receptor (docking). En este trabajo se pretende validar y ampliar el patrón farmacofórico encontrado previamente, a través de un estudio 3D-QSAR, en particular el comparativo de campos moleculares (CoMFA).El conjunto de trabajo presenta estructuras diversas. Se incluyen sulfamidas y derivados del ácido valproico diseñados, sintetizados y evaluados en nuestro laboratorio; así como drogas antiepilépticas clínicas clásicas y de nueva generación. El conjunto presenta diversidad en tamaño, polaridad y funcionalidad, lo que dificulta el alineamiento de las moléculas para el análisis CoMFA, pero generaliza los resultados obtenidos, no restringiéndolos solo a moléculas congéneres. Para el alineamiento se utilizaron las moléculas de fenitoina y carbamacepina como análogos rígidos. Dada la flexibilidad de algunos compuestos del conjunto, es posible encontrar numerosas conformaciones que cumplen con el farmacóforo. Se realizo entonces una optimización restringida de las moléculas, manteniéndose invariante el conjunto de ángulos que definen la conformacion activa y permitiendo la rotación del resto de la molécula. De este modo se puede calcular la diferencia energética entre la conformación activa y la estable. Todas las optimizaciones fueron realizadas por métodos de funcionales de densidad (B3LYP) con bases 6-31G** (G98). La descripción electrónica de los compuestos deriva del calculo de cargas a partir de potenciales electrostáticos (ChelpG). A partir de este análisis 3D-QSAR fue posible extender la definición del farmacoforo y de inferir nuevos requerimientos estructurales para la unión con el receptor, desconocidos hasta el momento. La información obtenida como resultado de la aplicación de esta metodología, permitió diseñar nuevas estructuras, que cumplen con los requisitos 3D-QSAR anteriormente planteados. En la actualidad nos encontramos sintetizando y evaluando nuevos compuestos, los cuales cumplen con este nuevo patrón farmacofórico. Para el alineamiento se utilizaron las moléculas de fenitoina y carbamacepina como análogos rígidos. Dada la flexibilidad de algunos compuestos del conjunto, es posible encontrar numerosas conformaciones que cumplen con el farmacóforo. Se realizo entonces una optimización restringida de las moléculas, manteniéndose invariante el conjunto de ángulos que definen la conformacion activa y permitiendo la rotación del resto de la molécula. De este modo se puede calcular la diferencia energética entre la conformación activa y la estable. Todas las optimizaciones fueron realizadas por métodos de funcionales de densidad (B3LYP) con bases 6-31G** (G98). La descripción electrónica de los compuestos deriva del calculo de cargas a partir de potenciales electrostáticos (ChelpG). A partir de este análisis 3D-QSAR fue posible extender la definición del farmacoforo y de inferir nuevos requerimientos estructurales para la unión con el receptor, desconocidos hasta el momento. La información obtenida como resultado de la aplicación de esta metodología, permitió diseñar nuevas estructuras, que cumplen con los requisitos 3D-QSAR anteriormente planteados. En la actualidad nos encontramos sintetizando y evaluando nuevos compuestos, los cuales cumplen con este nuevo patrón farmacofórico. Para el alineamiento se utilizaron las moléculas de fenitoina y carbamacepina como análogos rígidos. Dada la flexibilidad de algunos compuestos del conjunto, es posible encontrar numerosas conformaciones que cumplen con el farmacóforo. Se realizo entonces una optimización restringida de las moléculas, manteniéndose invariante el conjunto de ángulos que definen la conformacion activa y permitiendo la rotación del resto de la molécula. De este modo se puede calcular la diferencia energética entre la conformación activa y la estable. Todas las optimizaciones fueron realizadas por métodos de funcionales de densidad (B3LYP) con bases 6-31G** (G98). La descripción electrónica de los compuestos deriva del calculo de cargas a partir de potenciales electrostáticos (ChelpG). A partir de este análisis 3D-QSAR fue posible extender la definición del farmacoforo y de inferir nuevos requerimientos estructurales para la unión con el receptor, desconocidos hasta el momento. La información obtenida como resultado de la aplicación de esta metodología, permitió diseñar nuevas estructuras, que cumplen con los requisitos 3D-QSAR anteriormente planteados. En la actualidad nos encontramos sintetizando y evaluando nuevos compuestos, los cuales cumplen con este nuevo patrón farmacofórico.