Desarrollo de nuevas sulfamidas inhibidoras de anhidrasa carbonica isoforma VII

TERRAZAS KAREN; GAROFALO FEDERICO; RUATTA, SANTIAGO; RIZZO FRANCO; GAVERNET LUCIANA; TALEVI ALAN; GANTNER MELISA

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más comunes. El tratamiento porfarmacoterapia tiende a disminuir o suprimir las convulsiones. Un tercio de los pacientesno logra controlar sus crisis epilépticas con los fármacos actuales, lo que evidencia lanecesidad de obtener nuevos compuestos anticonvulsivos.Éstos deben actuar pormecanismos no clásicos para ser efectivos en pacientes farmacorresistentes. Laisoforma VII de la anhidrasa carbónica (CAVII) es un blanco molecular novedoso y muyprometedor, que parece tener un papel en la generación de convulsiones (aumenta latransmisión GABAérgica despolarizante y excitatoria impulsada por HCO 3 - ). En el sitioactivo posee una cavidad con un ion Zn flaqueado por una región lipofílica y unahidrofílica. Dicha cavidad es más elongada en la isoforma cerebral CAVII que en laisoforma ubicua CAII. Esto permite utilizar la N,N’-disustitución sobre la sulfamida paralograr selectividad.El estudio del sitio activo y el docking de diferentes compuestos nos permitió diseñar elfarmacóforo: (I) Grupo sulfamida afín al Zn; (II) N,N´-disustituído para modular laselectividad; (III) Un sustituyente lipofílico y uno con grupos hidrofílicos. En base a éstose sintetizaron 10 sulfamidas con distintos sustituyentes alifáticos o aromáticos en R1.Los mismos están siendo evaluados para determinar su actividad inhibitoria in vitro frentea la CAVII. Eventualmente, los hits serán estudiados en modelos in vivo en ratones.