Inhibición de MPro y de la replicación de SARS-CoV2 por benzoisotiazolonas

MEDEIROS, ANDREA; FLÓ, MARTÍN; INCERTI, MARCELO; RUATTA, SANTIAGO; PERELMUTER , KAREN; QUIROGA, CRISTINA; RODRÍGUEZ, SANTIAGO; GANTNER MELISA; LLANOS MANUEL; GAVERNET LUCIANA; BONILLA, MARIANA; MANTA, EDUARDO; BOLLATI, MARIELA; LEE, NAKYUNG; BYUN, SOOYOUNG; PARK, KYUHO PAUL; SHUM, DAVID; LÓPEZ, GLORIA; ALAN TALEVI; COMINI, MARCELO

Congreso; Congreso Interdisciplinario COVID-19, Pandemia y Pospandemia; 2022

Desde la irrupción de la pandemia causada por SARS-CoV-2 se han realizado numerosas investigaciones tendientesa hallar quimioterapias antivirales. En diciembre 2021, la FDA aprobó el uso clínico de Paxlovid-Pfizer(una combinación de nirmatrelvir, un inhibidor de la proteasa principal o MPro de SARS-CoV2, y ritonavir,un inhibidor de la proteasa de VIH) y de Molnupiravir-Merck (ribonucleósido análogo de la citidina). Actualmente,el ensitrelvir-Shionogi, un inhibidor no covalente y no peptídico de la MPro se encuentra en estudiosclínicos de fase 3. El Ebselen (2-fenil-1,2-benzoselenazol-3ona, EbSe) ha sido identificado como inhibidor de laMPro y atraviesa estudios clínicos de fase 2 en pacientes con COVID-19. Estos hallazgos destacan a la MProcomo un blanco molecular atractivo para el desarrollo de fármacos anti-SARS-CoV2 efectivos y selectivos.Con ese objetivo, nos propusimos evaluar la actividad contra blanco molecular y biológico de una serie benzoisotiazolonas,análogos sulfurados del EbSe. La mayoría de las benzoisotiazolonas (34 de 39) inhibieron demanera marcada a la MPro (>50 % inhibición a 10 μM), siendo todos sus precursores inactivos. Varios de loshits inhibieron también a la proteasa de papaína de SARS-CoV2. El análisis de relación estructura-actividadcombinado con estudios de docking y dinámica molecular dio lugar a una segunda serie de derivados con almenos una molécula que equiparó la potencia del EbSe contra MPro. Excepto por un derivado sulfurado y elEbSe (CC50 < 50 μM), todos los compuestos presentaron baja citotoxicidad contra células de pulmón (CC50>100 μM) y colon (CC50 >50 μM) humano. Ocho de los compuestos más activos contra MPro (IC50 < 1,5μM) inhibieron la replicación viral a concentraciones (EC50 = 10-50 μM) en el mismo orden de magnitud quedistintos fármacos de referencia (Lopinavir, Remdesivir y Cloroquina EC50 = 10-14 μM) y el EbSe (EC50 = 10μM).