Campaña de descubrimiento de moléculas diana-dirigidas contra SARS-CoV2

FLÓ, MARTÍN; RUATTA, SANTIAGO; MEDEIROS, ANDREA; LÓPEZ, VIRGINIA; PERELMUTER, KAREN; INCERTI, MARCELO; LORENZELLI, FRANCA; SERRA, GLORIA; MAHLER, GRACIELA; IRABUENA, CAMILA; SCARONE, LAURA; MARCO, MICAELA; OTERO, LUCÍA; ROSTÁN , SANTIAGO; MANTA, EDUARDO; ALVAREZ, GUZMAN; AGUILERA, ELENA; ROMERO, ÁNGEL; MELÍAN GARCÍA, FERNANDA; COUTO, MARCOS; CERECETTO, HUGO; PORCAL, WILLIAMS; BONILLA, MARIANA; BOLLATI-FOGOLÍN, MARIELA; SZILÁGYI, LÁSZLÓ; ALBERCA, LUCAS; PRADA, DENIS; LLANOS MANUEL; RODRIGUEZ SANTIAGO; GANTNER MELISA; GAVERNET LUCIANA; BELLERA CAROLINA; ALAN TALEVI; PARK, SOONJU; LEE, NAKYUNG; BYUN , SOOYOUNG; KYUHO, PAUL PARK; SHUM, DAVID; COMINI, MARCELO

Congreso; Congreso Interdisciplinario COVID-19, Pandemia y Pospandemia; 2022

La actual pandemia causada por SARS-CoV-2 puso en evidencia la necesidad imperiosa de contar con fármacosantivirales que contribuyan a mitigar las consecuencias fatales de las infecciones respiratorias agudas. Elgenoma de SARS-CoV-2 codifica para dos proteasas de cisteína (MPro: endopeptidasa con plegamiento tipoquimotripsina, y PLPro: proteasa tipo papaína) que son indispensables para la replicación del virus y/o subvertirla respuesta inmune del huésped.Este proyecto multi-institucional y -disciplinario tuvo por objetivo la identificación de compuestos con actividadinhibitoria contra MPro y SARS-CoV2 a partir de una quimioteca generada por contribuciones de las institucionesparticipantes. Se aplicaron las siguientes estrategias de cribado: i) in silico (extendidas a quimiotecasde fármacos) complementada con la validación experimental de los hits y ii) dirigido a inhibidores mecanísticos.Se identificaron 122 hits de MPro (IC50 MPro ≤25 μM) de un total de 457 moléculas analizadas (tasa depositividad del 29%), los cuales incluyen compuestos pertenecientes a 8 familias diferentes y varios singletons(incluyendo fármacos de reposicionamiento). Los análisis de relación estructura-actividad permitieron identificarlos determinantes moleculares responsables de la inhibición enzimática. Ciertos inhibidores mecanísticosde la MPro inhibieron también a la PLPro. La mayoría de los compuestos (77%) presentaron baja citotoxicidadcontra células de epitelio pulmonar o intestinal humano (CC50 >100-200 μM).A la fecha se estudió la actividad anti-viral de 96 de los 122 hits de MPro. De 37 moléculas que afectaron lareplicación de SARS-CoV2 (cepa Wuhan) en células de mamífero, 24 de ellas lo lograron a concentracionescomparables o inferiores a las de los fármacos control: Lopinavir, Remdesivir y Cloroquina (IC50 = 10-14 μM).Para gran parte de los inhibidores mecanísticos se observó una buena correlación entre inhibición del blancomolecular y actividad anti-viral.Estos resultados sientan las bases para la optimización bio-guiada de inhibidores de las proteasas de SARSCoV2.