Comparación del rol de PI3K clase I en macrófagos y cardiomiocitos murinos frente a la acción antiinflamatoria de Benznidazol

PIERALISI, AZUL VICTORIA; MIRKIN, GERARDO ARIEL; CEVEY, ÁGATA; PENAS, FEDERICO NICOLÁS; MÁSCOLO, PAULA DENISE; SEQUEYRA, ALDANA SOLEDAD; GOREN, NORA BEATRIZ

Buenos Aires (online)

Congreso; XXXII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Protozoología; 2020

Sociedad Argentina de Protozoología

La enfermedad de Chagas es causada por la infección por Trypanosoma cruzi. La persistencia parasitaria induce una respuesta inflamatoria sostenida que puede desencadenar la remodelación y pérdida de la función cardíaca. Benznidazol (Bz), un fármaco tripanocida de primera línea, ejerce efectos inmunomoduladores además de su actividad parasiticida. Previamente, hemos demostrado que el Bz ejerce sus efectos inhibiendo la vía pro-inflamatoria NF-κB a través de la vía STAT3/SOCS3, en un cultivo primario de cardiomiocitos, mediante un mecanismo dependiente de IL-10. Esta vía no solo es activada a través de JAK, sino que también puede ser activada por PI3K. En resultados preliminares en ese modelo encontramos que el aumento de SOCS3 era dependiente de PI3K. Asimismo, inhibiendo PI3K, Bz no podía inhibir ni la expresión de NOS2 ni la liberación de NOx. En vistas de estos hallazgos, y dado que los macrófagos son tienen un papel crítico en respuesta a la infección cardíaca, nos resultó de interés evaluar estos parámetros en células del sistema inmune. Para ello, macrófagos de la línea celular RAW 264.7 fueron pretratados con 15µM de Bz y estimulados con 1 µg/ml de LPS, en presencia o ausencia de LY294002, un inhibidor específico de PI3K. Como efecto de la inhibición comprobamos que ante el estímulo con LPS y el tratamiento con Bz, no se fosforila p70S6K. En estas condiciones, Bz no puede aumentar la expresión de SOCS3 (evaluada por RT- qPCR) ni inhibir la liberación de NOx. Cuando comparamos los resultados obtenidos en ambos tipos celulares, observamos que no hay diferencias significativas en la expresión de SOCS3 ni en la activación de P70S6K mientras que en los macrófagos la liberación de NOx aumenta significativamente con respecto a los cardiomiocitos. Estos resultados preliminares sugieren que el Bz ejerce sus efectos anti-inflamatorios, al menos en parte, a través de la vía PI3K tanto en células inmunes como cardíacas.