Estudio de fenofibratocomo modulador de la respuesta pro-inflamatoria y pro-fibrótica en fibroblastos, miocardiocitos y monocitosen la infeccióncon T. cruzi

CEVEY A; GOREN N; SEQUEYRA AGUSTINA; PIERALISI A; PENAS F; PONCINI CAROLINA V; MIRKIN GA

Congreso; XI Congreso SAP; 2022

En la miocardiopatía chagásica, la persistencia parasitaria contribuye a la inflamación crónica, fenómeno que conlleva a fibrosis e insuficiencia cardíaca. Los fibroblastos (fb) son células que forman parte del tejidocardíaco. Cuando se activan, sediferencian a miofibroblastos y participan de manera activa en la fibrosis cardíaca. Los PPARson receptores nuclearesque se expresan en corazón y otros órganos. Previamente, demostramos que el fenofibrato (fen), ligando PPARα, es capaz de restaurar la función cardíaca, previniendola fibrosis y reduciendola expresión de mediadores inflamatorios en un modelo de Chagas experimental.Considerando estos antecedentes, nos propusimos estudiarla interacción entre miocardiocitos (mc) y fb murinos neonatalesinfectados con T. cruzi(Tc) y evaluar el efectode fen sobre la respuesta inflamatoriay fibróticade estas dos poblaciones celulares. Para ellocaracterizamos los cultivos primarios de fb y mc a partir de la expresión de Troponina C y α-SMApor western blot (wb). Además, estudiamos la expresión deenzimas pro-inflamatorias y -fibróticaspor qPCR y wb en mc y fb. Demostramos que Tcinduce la expresión de iNOS y MMP9, CTGF, MMP2, TGFβ, TNFα e IL-6. Pudimos demostrar, en ambas estirpes celulares, que el tratamiento con fen inhibe la liberación y expresión de todos los mediadores analizados. Asimismo, feninhibióla vía de NF-κB, en mc y fb, evaluado a través dela expresión IκBα por wb. La interacción entre mc y fbfue estudiada a través de ensayos de medio condicionado (mcond). Evidenciamosqueambas poblaciones de células sin infectar responden frente al mcondde células infectadas y tratadas con fen, aumentandola expresión de ArginasaI y disminuyendola iNOS.Además, y considerando que en el desarrollo de la patología cardíaca no solo participan fb y mc, sino que los monocitos infiltrantes también jugaríanun papel relevante, nos planteamos estudiar el efecto de fen sobre el perfil de activación de monocitospresenteseneltejido cardíacode ratones infectados con Tc. Mediante citometría de flujo, demostramos que el tratamiento in vivocon fen, indujo una disminución del infiltrado monocítico inflamatorio (CD11b+LY6C+F4/80+CD206-) y un aumento del perfil M2 (CD11b+LY6C+F4/80+CD206+) respecto a los animales infectados sin tratar. En conjunto, demostramos quefen puede inhibir la respuesta pro-inflamatoria y fibrótica en mc y fbinfectados con Tc. Además, estos resultados enfatizan en la interacción de estos linajes celulares y la habilidad de fen de modularlos. Asimismo, comprobamos que el tratamiento in vivocon fenreduce el reclutamiento y modifica el perfil de monocitosen el miocardio de ratones infectados.Estos hallazgos son la base de futuros estudios que contribuyan al conocimiento de la interacción de estas poblaciones celularesen la patologíacardíaca y a establecer los efectos de fen sobre este proceso, a fin de promover una inmunoterapia cardiovascular coadyuvante al tratamiento antiparasitario clásico.