SÍNTESIS DE POTENCIALES LIGANDOS ESTEROIDALES DEL RECEPTOR NUCLEAR DAF-12

GALILEA AGUSTIN; CASTRO OA; GOLA GABRIEL F; RAMIREZ JA; SANTILLAN ZABALA V.J

Potrero de los Funes

Simposio; XXI Simmposio Nacional de Qu¨ªmica Org¨¢nica Sociedad Argentina de Investigaci¨®n en Qu¨ªmica Org¨¢nica; 2017

Sociedad Argentina de Investigaci¨®n en Qu¨ªmica Org¨¢nica

El nematodo C. elegans posee DAF-12 uno de los receptores nucleares con mayor similitud al receptor LXR en humanos. Esto lo convierte en un modelo para establecer las correlaciones iniciales entre la estructura de los ligandos y los mecanismos de respuesta del receptor, que a futuro podr¨ªan derivar en nuevos tratamientos cl¨ªnicos en humanos. Los ligandos end¨®genos del receptor DAF-12 son compuestos esteroidales denominados ¨¢cidos dafacr¨®nicos. Los ¨¢cidos dafacr¨®nicos son 3-ceto ¦¤4 o ¦¤7 derivados del colesterol que contienen un resto de ¨¢cido carbox¨ªlico en el extremo de la cadena lateral del esteroide que le permiten interactuar con el receptor.En particular, la reacci¨®n de cuatro componentes de Ugi, una de las reacciones multicomponente m¨¢s vers¨¢tiles, que se da entre un aldeh¨ªdo o cetona, una amina, un isonitrilo y un ¨¢cido carbox¨ªlico para generar una bis-amida resulta adecuada para obtener nuevos derivados esteroidales an¨¢logos de ¨¢cidos dafacr¨®nicos.Para obtener nuestros compuestos utilizando la reacci¨®n de Ugi, la estrategia sint¨¦tica requiere contar con el ¨¢cido esteroidal 1, tipo 3-ceto ¦¤4, que deber¨¢ ser previamente sintetizado a partir de pregnenolona. Adem¨¢s de formaldehido, se emplearon diversas aminas (R1-NH2) e isonitrilos (R2-NC) (ver esquema) elegidos convenientemente R1 y R2 para obtener una cadena lateral de dimensiones adecuadas; y que cuente alguno de ellos, o ambos, con un ¨¢cido carbox¨ªlico enmascarado (esterificado) para no interferir en la reacci¨®n multicomponente pero f¨¢cil de desproteger.Con los compuestos sintetizados que contienen uno o dos restos de ¨¢cido carbox¨ªlico libres se evalu¨® la actividad agonista y antagonista utilizando las cepas de C. elegans daf-9(dh6) X; dhEx24 y salvaje N2, respectivamente.