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El manganismo es una enfermedad neurodegenerativa producida por sobre-exposición crónica a manganeso (Mn). Se ha sugerido que los lisosomas juegan un rol importante en el metabolismo de este metal y en su toxicidad. En este sentido, las ROS generadas por el Mn podrían comprometer la integridad de la membrana lisosomal afectando también la compleción de la vía autofágica. Esta última vía, a su vez, puede cooperar con el daño lisosomal llevando a estas organelas componentes celulares cuya degradación contribuya a aumentar el estrés. En este trabajo estudiamos el rol de la vía autofágica-lisosomal en un modelo de apoptosis inducida por Mn en células C6 de astrocitoma de rata. Los resultados indican que la incubación con Mn 750μM induce un aumento en el tamaño de las vesículas ácidas a 6 y 24hs (p<0,001). Los niveles de la proteína LC3-II se vieron afectados así como también los correspondientes a otras proteínas relacionadas con la autofagia: el Mn generó un aumento en los niveles de Beclina-1, pERK y pJNK y una disminución en pAkt. Los inhibidores de las vías de PI3K clase III (3-MA 10mM y wortmanina 10nM), ERK (PD98059 25μM) y JNK (SP600125 20μM) no lograron prevenir la muerte celular. Por otra parte, los inhibidores de las enzimas lisosomales Catepsina D (Pepstatina A 10μM) y Catepsina B (Ca-074 Me 1μM) fueron capaces de prevenir completamente la muerte (p<0,001) en tanto que con el inhibidor de la v-ATPasa (Bafilomicina A1 0,1nM) este efecto resultó parcial (20%, p<0,001). Por lo tanto, si bien la inducción de la autofagia no estaría contribuyendo con la muerte, la permeabilización de la membrana lisosomal sería un proceso relevante en la toxicidad del Mn. El conocimiento de los mecanismos moleculares involucrados en la muerte celular inducida por este metal podría contribuir a nuevas estrategias terapéuticas para el manganismo y otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas.