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La disfunción lisosomal ha sido relacionada con numerosas patologías neurodegenerativas. En la enfermedad de Parkinson, el aumento en la generación de ROS induce la permeabilización de la membrana lisosomal produciendo deficiencias en la capacidad degradativa de las células y permitiendo la translocación de proteasas al citosol (entre ellas, catepsinas B y D) y el consecuente clivaje de sustratos ectópicos llevando a la muerte celular. El Manganismo es un Parkinsonismo inducido por exposición crónica a manganeso (Mn) y comparte tanto sintomatología como vías de señalización con la enfermedad de Parkinson. Numerosos estudios señalan a los astrocitos como un blanco temprano del daño producido por el metal. El objetivo de este trabajo fue estudiar la posible relación entre la permeabilización de la membrana lisosomal y la apoptosis inducida por Mn. Para ello, células C6 de astrocitoma de rata fueron expuestas a Mn durante 6 ó 24hs y se evaluó el efecto de la preincubación durante 1h con los inhibidores de las Catepsinas B (Ca-074 Me, 1μM) y D (Pepstatina A, 10μM) y de la v-ATPasa responsable de la acidificación de los lisosomas (Bafilomicina A1, 0,1nM). Tanto Ca-074 Me como Pepstatina A previnieron totalmente la muerte celular medida por MTT luego de 24hs de exposición a Mn (p<0,001), mientras que la Bafilomicina A1 lo hizo parcialmente (19 ± 2 %, p<0,001). Además, la preincubación con Pepstatina A o Bafilomicina A1 lleva a una menor activación de las caspasas 3 y 8 (p<0,05) y a una disminución en los niveles de expresión de la proteína Fas ligando (p<0,01 y p<0,001 respectivamente). Además, ambos inhibidores previnieron parcialmente la pérdida del potencial de membrana mitocondrial (p<0,05 y p<0,01, respectivamente). Estos datos sugieren un rol apical para la vía de muerte lisosomal en la apoptosis inducida por Mn y permiten proponerla como un posible blanco para la terapia del manganismo y probablemente otras enfermedades neurodegenerativas.