EFECTO DE SGT-1α Y 14-3-3σ SOBRE LA REGULACIÓN DE GR Y AR

MAZAIRA G; MOLINARI, A; ERLEJMAN, A; GALIGNIANA, M

Mar del Plata

Congreso; LVII Reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC) y de la Sociedad Argentina de Inmunología (SAI); 2012

SAIC

Los receptores esteroidales forman complejos con Hsp90 y una proteína TPR (tetratricopeptide repeat). La orientación de sus α-hélices antiparalelas le permite a algunas proteínas TPR asociarse con Hsp90 regulando así el retrotransporte y/o la actividad transcripcional de los receptores. Previamente demostramos que la unión de esteroide favorece el recambio de la proteína TPR FKBP51 por FKBP52, la que favorece el retrotransporte de receptores vía dineína y estimula su actividad transcripcional. Nuestro objetivo fue estudiar los efectos de otras proteínas TPR tales como 14-3-3σy SGT-1αsobre GR y AR habida cuenta que estos receptores poseen acciones opuestas en ciertos tipos de cánceres como el prostático. Mientras que AR se comporta como un oncogén, GR es supresor tumoral. En ausencia de hormona, la fracción nuclear de GR fue significativamente menor (P≤0,05) que en células normales (31,5±4,2%) cuando se sobreexpresó a 14-3-3σ(20.2±3,1%) o el dominio TPR aislado (11,3±2,7%), siendo la velocidad de importación de GR menor (t 0,5 = 4’,8’y12’ respectivamente). Sin embargo la sobreexpresión de SGT-1α no afectó significativamente tal propiedad. Ensayos de co-inmunoprecipitación demostraron que 14-3-3σforma complejos con GR, pero no así SGT-1α, sugiriendo que 14-3-3σdesplaza al complejo FKBP52-dineína. Tanto 14-3-3σcomo SGT-1αafectaron la actividad transcripcional de GR y AR, pero con patrones de modulación diferentes. Mientras que GR mostró curvas de activación bifásicas con ambas proteínas TPR (i.e., activación seguida de inhibición a mayor expresión), AR fue siempre activado independientemente del nivel de expresión de la proteína TPR. Estos resultados sugieren que la regulación ejercida por SGT-1αy 14-3-3σsobre ambos receptores no sería dependiente de Hsp90 y ocurriría a nivel nuclear, y que sus elevados niveles de expresión como los encontrados en células tumorales prostáticas favorecerían el efecto oncogénico de AR en detrimento del efecto supresor de GR.