Heregulina (HRG) inhibe la proliferación de células de cáncer de mama vía la activación de ERKs y fosfatidilinositol 3-quinasa (PI-3K) pero regula el activador del plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) independientemente de estas vías

C. PROIETTI, L.PURICELLI, L. LABRIOLA, M.SALATINO, M.E.BALAÑÁ, J.AGUIRRE-GUISO, R.CARNEVALE, O.PIGNATARO, E. CHARREAU, E.BAL DE KIER JOFFÉ Y P.ELIZALDE

Mar del Plata

Congreso; Reunion de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica; 2001

Investigamos la expresión de HRG y de los receptores ErbBs en la línea de cáncer de mama metastásica LM3. Las células LM3 no expresan HRG y muestran niveles elevados de ErbB-2 y ErbB-3 y moderados de ErbB-4. El tratamiento con HRG de LM3 resulta en la inhibición de la proliferación (ensayo de incorporación de [3H]timidina, control: 61046cpm ±2300; HRG (10 ng/ml): 29069cpm ±3400 y de la migración. HRG también inhibe la actividad del uPA y de la metaloproteasa 9 (MMP-9). HRG induce la fosforilación en tirosina de ErbB-2, ErbB-3 y ErbB-4 y la formación de heterodímeros ErbB-2/ErbB-3 y ErbB-2/ErbB-4. El agregado de HRG a LM3 resulta en la rápida activación de la PI-3K y en la asociación de la subunidad p85 de PI-3K con ErbB-3. HRG también causa una rápida activación de MAPK (ERK1 y ERK2) y de Stat3 y Stat5 (proteínas transductoras de señales y activadoras de transcripción, STATs). El bloqueo de la actividad de PI-3K usando su inhibidor químico wortmanina(500nM) o de la actividad de MEK1/ERKs usando PD98059 (10uM) resulta en bloqueo total de la capacidad de HRG de inhibir la proliferación. Sin embargo, la inhibición de esos dos caminos de transducción no afecta la regulación de la actividad de uPA inducida por HRG. Nuestros resultados demuestran por primera vez la activación de STATs por HRG en células de cáncer de mama e indican que los caminos de señalización mediante los cuales HRG regula proliferación serían distintos de aquellos por los cuales inhibe la activación de uPA.