NUEVAS SERIES DE INHIBIDORES DE BRAF V600E OBTENIDOS MEDIANTE CRIBADO VIRTUAL Y MODELADO MOLECULAR. UN ESTUDIO TEÓRICO-EXPERIMENTAL.

CAMPOS LUDMILA; FRANCISCO M. GARIBOTTO; ROJAS, SEBASTIÁN; FERNANDO D. SUVIRE; CABAÑEZ, SILVINA; ADRIANA D. GARRO; ALVAREZ, SERGIO; DANIEL ENRIZ

San Luis

Congreso; 1º Reunión Conjunta RICIfa SAFE; 2018

Alrededor del 50% de los pacientes con melanoma expresan la proteína quinasa mutada BRAFV600E que induce la supervivencia y proliferación celular a través de la activación de la vía ERK. Últimamente, se han aprobado dos pequeños inhibidores de BRAF (BRAFi) para el tratamiento del melanoma metastásico: Vemurafenib y Dabrafenib. Teniendo en cuentaque los tumores se vuelven resistentes después de algunos meses de tratamiento, se deben analizar nuevas opciones terapéuticas. Así, mediante una combinación de estudios teóricos y experimentales, nuestro objetivo fue encontrar nuevos inhibidores de BRAF con diferentes andamiajes estructurales. En base a estudios de screening virtual, docking y dinámica molecular, seleccionamos un panel de 20 compuestos diferentes. Se realizó un análisis por residuo y se comparó con losobtenidos para Vemurafenib y dabrafenib. Este estudio de modelado molecular indicó que al menos tres series de compuestoscon distintos andamiajes estructurales interactuarían en el mismo sitio activo que estos dos conocidos inhibidores de BRAF.Para probar su potencial actividad BRAFi, se realizaron ensayos biológicos en la línea celular de melanoma Lu1205 que expresan la quinasa mutante BRAFV600E, y se empleó Vemurafenib como control positivo. La fosforilación de ERK, una medida indirecta de la actividad de BRAFV600E, se determinó por western-blot. Además, se realizó un ensayo de MTT para estudiar el efecto de los compuestos sobre la viabilidad celular. Nuestros resultados muestran que los derivados de 6-OH-2-carboxianilida 10C y 10F reducen significativamente la fosforilación de ERK a 1 μM (p