Diseño racional de inhibidores específicos para la enzima adenilil-ciclasa 1 del parásito intestinal Giardia lamblia

DE COSTA, ANTONELLA ; ROJAS, SEBASTIÁN; ADRIANA GARRO; VEGA HISSI, ESTEBAN; SEBASTIÁN A. ANDUJAR; DI SIERVI, NICOLAS; ZURITA, ADOLFO; ANA MARIA RODRIGUEZ; DANIEL ENRIZ

Congreso; 1º Reunión Conjunta RICIfa SAFE; 2018

Giardia lamblia (G. lamblia) es un parásito intestinal protozoario responsable de la giardiasis, una infección de gran importancia epidemiológica y clínica. Esta enfermedad es la causa más frecuente de diarrea y mala absorción en el mundo,afectando a millones de personas cada año y que se origina fundamentalmente por la ingestión de agua contaminada con quistes de este parásito.Existen evidencias que vinculan los procesos de diferenciación adaptativa de G. lamblia con mecanismos de transducción de señales mediados por AMP cíclico (AMPc). En G. lamblia, el AMPc estaría regulado por dos enzimas adenilil-ciclasas (gAC1 y gAC2) y una enzima fosfodiesterasa (gPDE). Estas enzimas poseen muy baja identidad (~30%) con respectos a sus homólogos de mamíferos, por lo que (considerando sus efectos en la fisiológica de parásito) se convierten en blancos moleculares parael desarrollo de agentes farmacológicos específicos.Como punto de partida en este proyecto, logramos clonar y purificar el dominio catalítico de la enzima gAC1 de bacteria.Esta enzima purificada, demostró tener actividad adenilil-ciclasa en ensayos enzimáticos in vitro, en presencia de ATP comosustrato y resultó ser un excelente modelo para el testeo de moléculas inhibidoras.En este trabajo presentamos nuevos inhibidores de gAC1 de G. lamblia con andamiajes estructurales novedosos.Realizamos un estudio de modelado molecular empleando técnicas combinadas de docking y simulaciones de dinámicamolecular que nos permitió el diseño de estos nuevos inhibidores para esta enzima. De este modo presentamos una nuevaserie de derivados quinazolidona obtenidos mediante síntesis química. Entre esta serie de compuestos, se destacan variosderivados que muestran un efecto inhibidor a nivel μM, siendo el compuesto S3 el más activo de la serie. Estas nuevas seriesde compuestos son excelentes estructuras de partida para el diseño de nuevos inhibidores de la enzima gAC1 en este parásito.