CaMKII: punto de divergencia entre la respuesta inotrópica e hipertrófica del IGF-1.

BURGOS, J. I.; YEVES AM; BARRENA JP; PORTIANSKI EL; ENNIS IL; VILA PETROFF M

Simposio; XXIV Congreso SAHA; 2017

Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial

Existen evidencias contradictoriasrespecto al rol de la CaMKII en la adaptación cardíaca estructural y contráctilal entrenamiento físico. Dado que el IGF1 es el principal mediador de larespuesta al ejercicio, estudiamos en corazones de ratón su efecto sobre lacontractilidad y el mecanismo subyacente, con especial interés en la CaMKII.El IGF1 aumentó significativamente elacortamiento celular (128.1±4.6%) y se previno al inhibir AKT (101.6±1,9%),CaMKII (101.5±2.0%) y la óxido nítrico sintasa (NOS) con un inhibidor noselectivo (103.2±3.0%) o selectivo para NOS1 (97.4±1.2%). En concordancia, elIGF1 aumentó la producción de NO (133.8±2.2%),efecto que fue reducido significativamente por inhibición no selectiva de NOS(110.4±3.2%) y selectiva de NOS1 (114.4±1.8%), confirmando la participaciónesencial de NOS1. Sin embargo, la producción de NO no se evitó por inhibiciónde CaMKII (135,4±1,1%), sustentando que la CaMKII estaría corriente abajo delNO en la cadena de señalización. Dado que ha sido propuesta la activación de CaMKIIpor NO, evaluamos su actividad (autofosforilación y fosforilación del residuotreonina17 de fosfolamban, P-Thr17-PLN) en presencia de IGF1 con y sininhibición de la síntesis de NO. IGF-1 aumentó la actividad de CaMKII (autofosforilación:227.2±29.4% y P-Thr17-PLN 143.3±5.4%), efectos cancelados al inhibir NOS1(126.6±5.5 y 65.8±15.0%). Estas modificaciones se vieron reflejadas en unaumento de la amplitud y velocidad de caída del transitorio de Ca2+y del contenido de Ca2+ del retículo sarcoplásmico. En cardiomiocitosde ratones transgénicos que expresan un inhibidor de CaMKII (AC3I) IGF1 noaumentó la contractilidad; sin embargo estos ratones desarrollaron hipertrofiacardíaca cuando fueron sometidos a entrenamiento (natación, 6 semanas).Estos resultadosnos permiten sugerir que la activación de CaMKII, dependiente de NO, sería crucialpara la adaptación contráctil aunque no para el desarrollo de hipertrofia enrespuesta a IGF1/ejercicio.