Modulación de la respuesta inflamatoria y antiviral en células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) a través de Receptores X Retinoideos (RXR): posible blanco terapéutico para enfermedades neurodegenerativas

AYALA PEÑA, V.B.; ARMIENTO, N.; SCOLARO, L.; GERMAN, O.L.

Congreso; XII Congreso AIVO 2018; 2018

AIVO

La degeneración macular relacionada con la edad (DMAE), principal patología que conduce a la ceguera en adultos, no tiene aún cura o tratamiento efectivo. Las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) tienen propiedades inmunomoduladoras y su degeneración contribuye al desarrollo de la DMAE. El estrés oxidativo está involucrado en la patogénesis de esta enfermedad, y la infección por el virus herpes simple tipo 1 (VHS-1) se propone como un factor de riesgo. Hemos demostramos que la activación de los RXR promueve la supervivencia de las células del EPR sometidas a estrés oxidativo, inhibiendo la translocación nuclear de NFkB.Nuestro actual objetivo es estudiar si un potencial blanco terapéutico, la modulación de los RXR, podría disminuir la inflamación y alterar la respuesta antiviral. Para esto, las células del EPR humanas se trataron con H2O2 o se infectaron con HSV-1, y se suplementaron con diferentes agonistas selectivos de los RXR (HX630, LG100754 y LG100268). Estudiamos citoquinas pro y antiinflamatorias mediante qRT-PCR; la liberación de IL-10 por ELISA; la infectividad (título viral y efecto citopático-ECP) y la actividad del interferón (IFN); Vía NFκB por IC y WB.Nuestros resultados mostraron que 5 h de tratamiento con H2O2 estimula la transcripción de IL-6; y el pretratamiento con HX630 lo disminuye y aumenta los niveles de ARNm de TGFβ e IL-10. A las 2.5 h, HX630 aumentó la expresión de IL-10 más que a las 5 h, y su aumento no se observó en las células co-tratadas con H2O2 a las 2.5 h. Además, HX630 promovió la liberación de IL-10 a las 9 h, pero no en las condiciones co-tratadas con H2O2, lo que sugiere que este agonista podría estar modulando la liberación de IL-10 más tardíamente.Por otro lado, la infección por HSV-1 generó un ECP característico y el tratamiento con LG100268 lo redujo, como al título viral, lo cual no fue observable en los tratados con LG100754. HSV-1 activó la vía NFkB, y disminuyó los niveles de ARNm de TGFβ, pero no alteró la actividad de IFN con respecto a las MOCK. Además, ambos agonistas regularon por disminución la vía de NFκB y la actividad de IFN, pero no lograron revertir la inhibición viral sobre la síntesis de ARNm de TGFβ.En conjunto, estos resultados nos sugieren que la activación de los RXR promovería una respuesta antiinflamatoria y la activación de algunas conformaciones de los RXR podrían alterar el curso de la infección viral en las células del EPR.