Mecanismos activados por el ácido docosahexaenoico en la prevención de la apoptosis de los fotorreceptores de retina

ABRAHAN C; MIRANDA G; GERMAN L; ROTSTEIN N

Mar del Plata, Bs. As.

Simposio; 2° Simposio Nacional de Investigación en Visión y Oftalmología (IVO); 2005

MECANISMOS ACTIVADOS POR EL ACIDO DOCOSAHEXAENOICO EN LA PREVENCION DE LA APOPTOSIS DE LOS FOTORRECEPTORES DE RETINA. Abrahan Carolina, Miranda Gisela, German Lorena y Rotstein Nora. Instituto de Investigaciones Bioquímicas, Universidad Nacional del Sur-CONICET, Bahía Blanca.   Las neuronas fotorreceptoras mueren por apoptosis en muchas enfermedades neurodegenerativas de la retina. Conocer en detalle las vías que conducen a esta muerte es esencial para frenar dicho proceso. Recientemente demostramos que el esfingolípido ceramida es un mediador en la activación de la apoptosis en los fotorreceptores. Los niveles intracelulares de ceramida dependen del equilibrio entre las reacciones que promueven su síntesis y las que estimulan su degradación. El ácido docosahexaenoico (DHA), cuyo rol como factor trófico para los fotorreceptores establecimos previamente, bloquea la apoptosis inducida por ceramida promoviendo su glucosilación, con el consiguiente descenso en los niveles de ceramida. La ceramida puede ser también degradada por ceramidasas o metabolizada a esfingosina y luego fosforilada por la esfingosina quinasa (SK) a esfingosina 1 fosfato (S1P), que previene la apoptosis en muchos sistemas biológicos. Para analizar si estas vías también participaban en el efecto antiapoptótico del DHA sobre los fotorreceptores, agregamos inhibidores para la SK, DHS, y la ceramidasa alcalina, MAPP, a cultivos neuronales puros de retina de rata, con y sin DHA, previo al tratamiento con C2-ceramida (Cer), análogo de las ceramidas naturales y evaluamos apoptosis por técnicas citoquímicas. La Cer duplicó la apoptosis de los fotorreceptores, que llegó a casi 40% respecto a 15% en cultivos controles, y la presencia de DHA evitó dicho aumento: aún con Cer, sólo 20% de los fotorreceptores presentaron apoptosis. La inhibición de la síntesis de S1P bloqueó el efecto protector del DHA: 46% de los fotorreceptores mostraron apoptosis en cultivos con DHA, tratados con DHS y Cer, porcentaje semejante al de cultivos con Cer y sin DHA. Por el contrario, el MAPP no afectó el efecto antiapoptótico del DHA. Se ha propuesto que del balance entre los niveles de  ceramida y S1P dependería el destino celular. Nuestros resultados sugieren que el DHA promovería la supervivencia de los fotorreceptores regulando este balance, disminuyendo los niveles intracelulares de ceramida mediante su glucosilación y/o estimulando la formación de S1P, con el consiguiente efecto antiapoptótico.