Regresión completa de tumores murinos establecidos por una dosis subtóxica de ciclofosfamida seguida de inmunoterapia a base de transferencia adoptiva de células del ganglio drenante del tumor.?

MAGLIOCO, A; MACHUCA D; MUNDIÑANO J; CAMICIA G; DRAN G

Congreso; LIV Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica y LVII Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Inmunología.; 2009

Los tumores suelen afectar el sistema inmune del huésped generando tolerancia inmunológica, la cual no sólo favorece su progresión sino que dificulta las terapias inmunológicas del cáncer. Con el fin de estudiar los mecanismos responsables de la tolerancia, investigamos el impacto del crecimiento de un tumor murino experimental sobre el número, fenotipo y función de células T, B y dendríticas presentes en los ganglios linfáticos drenantes y distales del tumor. El tumor utilizado, MCC, es un fibrosarcoma inducido por metilcolantreno que pasa de ser inicialmente inmunogénico a inducir tolerancia una vez superado un volumen de aproximadamente 500 mm3. En base a los hallazgos, elaboramos tratamientos destinados a reducir los elementos regulatorios (en nuestro sistema, CD4+Foxp3+ -Tregs- y células B productoras de IL10) y a aumentar aquellos antitumorales. Obtuvimos resultados favorables con un tratamiento de tres pasos: una dosis baja de ciclofosfamida (50 mg/kg), la extirpación del ganglio drenante del tumor a partir del que expandimos en cultivo con anti-CD3 e IL2 células efectoras, y la transferencia adoptiva de estas (3x106 e.v.) al animal portador de tumor del que se extrajo el ganglio. Antes de la transferencia, la composición del cultivo fue 78,3±0,02% TCD4+ y 22,2±5,4% TCD8+, y se observó citotoxicidad MCC-específica in vitro. Tratamos con este esquema a ratones portadores de MCC (150 a 300 mm3) obteniendo la regresión completa de 64,7% de ellos, 14 a 25 días post inicio del tratamiento. Las células transferidas mostraron citotoxicidad anti-MCC in vivo y fueron detectadas en ganglios y bazo 6 días después. La ciclofosfamida per se no afectó el tamaño tumoral pero disminuyó el 50% de células Tregs y el 60% de linfocitos B dentro del ganglio drenante. La transferencia adoptiva sin ciclofosfamida fue menos eficiente que el tratamiento completo. Consideramos que este tratamiento tiene relevancia clínica dados su condición sistémica, alta eficacia y baja toxicidad.