Neurog¨¦nesis hipocampal disminuida en ratones diab¨¦ticos por estreptozotocina (STZ): reversi¨®n por administraci¨®n del antidepresivo fluoxetina y por antagonista del receptor para glucocorticoides (RU 486).

BEAUQUIS, J; SARAVIA, F; ROIG, P; HOMO-DELARCHE, F; DE NICOLA, AF

Villa Giardino, Cordoba

Taller; Taller de Neurociencias; 2005

La diabetes inducida por STZ es un modelo v¨¢lido para el estudio de la diabetes insulino-dependiente (tipo 1), una de las enfermedades metab¨®licas de mayor incidencia en la poblaci¨®n mundial. Nuestro laboratorio describi¨® numerosas alteraciones en el cerebro de ratones diab¨¦ticos, tanto en el modelo mencionado como en otros espont¨¢neos, incluyendo significativos cambios hipotal¨¢micos e hipocampales que asemejan a esta patolog¨ªa con el envejecimiento, en consonancia con reportes cl¨ªnicos que asocian a la diabetes con cambios cognitivos, mayor riesgo de padecer accidentes cerebro-vasculares y depresi¨®n, entre otros. Recientemente publicamos que la neurog¨¦nesis (NG) hipocampal, evento pl¨¢stico ligado a ciertos tipos de aprendizaje, se encontraba fuertemente disminuido en los animales diab¨¦ticos. El primer objetivo de este trabajo fue estudiar la posible reversi¨®n de este fen¨®meno con el antidepresivo fluoxetina (FXT, 10 mg/kg/d¨ªa, ip), inhibidor de la recaptaci¨®n de serotonina. El tratamiento por 10 d¨ªas logr¨® recuperar los niveles de c¨¦lulas proliferantes en el giro dentado (GD) medidos por incorporaci¨®n de bromodesoxiuridina (1 ¨²nica inyecci¨®n 80 mg/kg, ip) (c¨¦lulas BrdU+ en GD; control, CTL 231.3¡À50.3; CTL FXT 173.8¡À19; diab¨¦tico, STZ 114¡À13 p<0.05 vs CTL; STZ FXT 220¡À13.2 p<0.001 vs STZ). El posterior estudio de la diferenciaci¨®n de las nuevas c¨¦lulas determin¨® que la fluoxetina influye en los diab¨¦ticos aumentando la proporci¨®n de c¨¦lulas con fenotipo neuronal (b-III-tubulin) en detrimento del fenotipo glial (GFAP+), que disminuye ligeramente (c¨¦lulas ¦Â-III tubulin+/BrdU+ en GD; CTL 0.6998¡À0.01; CTL FXT 0.6987¡À0.02; STZ 0.5579¡À0.01 p<0.005 vs CTL; STZ FXT 0.6936¡À0.04 p<0.05 vs STZ), cuantificado mediante el an¨¢lisis de marcadores espec¨ªficos con microscop¨ªa confocal. Uno de los moduladores negativos de la NG son los glucocorticoides circulantes. La medici¨®n de los valores plasm¨¢ticos de corticosterona determinados por RIA result¨® muy elevada en los animales diab¨¦ticos,  convirtiendo a esta en un potencial candidato responsable de la inhibici¨®n de la NG en este modelo. En funci¨®n de esto, el segundo objetivo de este trabajo fue estudiar si la administraci¨®n de un antagonista para el receptor de glucocorticoides pod¨ªa tener un efecto sobre la proliferaci¨®n en el giro dentado. Los ratones diab¨¦ticos y sus controles se trataron con RU486 (mifepristone) (6 mg/rat¨®n) o con veh¨ªculo durante 10 d¨ªas y luego se estudi¨® la proliferaci¨®n celular tanto por incorporaci¨®n de BrdU como por inmunocitoqu¨ªmica para el marcador Ki67. Ambos resultados indicaron claramente una recuperaci¨®n del n¨²mero de c¨¦lulas en divisi¨®n en el hipocampo (c¨¦lulas Ki67+ en GD, CTL 2889.0¡À289.7; CTL RU 2591.0¡À171.1; STZ 1472.0¡À195.0 p<0.01 vs. CTL; STZ RU 2550.0¡À303.0 p<0.05 vs. STZ) En la literatura se sugieren numerosos factores que modular¨ªan negativamente la NG en el giro dentado; los resultados obtenidos en este modelo postulan a los glucocorticoides y a su receptor como protagonistas esenciales  inhibiendo la proliferaci¨®n neuronal en el hipocampo. La fluoxetina en la diabetes experimental parece no solo estar involucrada en la recuperaci¨®n de la capacidad proliferativa del GD sino tambi¨¦n en la diferenciaci¨®n de las nuevas c¨¦lulas que adoptar¨ªan mayoritariamente fenotipo neuronal.