La ranitidina disminuye el crecimiento de tumores pancreático

NORA MOHAMAD, TAMARA GALARZA, GUADALUPE VEDOYA, GRACIELA CRICCO, GABRIELA MARTIN

Jornada; XXXII Jornadas Multidisciplinarias De Oncología; 2017

Hospital Roffo

OBJETIVOS: El objetivo de este trabajo fue evaluar in vivo la acción de la ranitidina (Ran) sobre el crecimiento de tumores PANC-1 y BxPC3 irradiados o no, así como la aparición de metástasis. En trabajos previos en nuestro laboratorio utilizando xenografías de tumores pancreáticos humanos PANC-1 y BxPC3 no irradiados transplantados en ratones nude demostramos que el tratamiento con histamina produce un aumento del crecimiento tumoral y del número de metástasis. Por otro lado, la bibliografía describe la adquisición de un fenotipo invasivo en diversas células tumorales que sobreviven a la terapia radiante. En nuestro laboratorio, estudios in vitro mostraron en células PANC-1 y BxPC3 una activación de la transición epitelial mesenquimática (proceso asociado a la invasión y metástasis) por acción de la radiación ionizante, que fue modulada por histamina.MATERIALES Y MÉTODOS: Se obtuvieron xenografías de tumor pancreático en ratones nude a partir de células de las líneas tumorales PANC-1 y BxPC3 derivadas de carcinoma ductal pancreático humano, con distinto grado de diferenciación. Las xenografías se irradiaron o no con 2Gy de fotones gamma y se trasplantaron a ratones no irradiados, que a su vez se trataron o no con ranitidina (Ran). Se evaluó el crecimiento tumoral mediante la determinación del volumen tumoral a partir de la medición de los diámetros mayor y menor con un calibre. Al final del período de observación los animales se sacrificaron y los tejidos se extirparon, se fijaron en formaldehido 4% en PBS y se incluyeron en parafina. Para el análisis histológico los cortes se colorearon con hematoxilina-eosina (HE). Las metástasis subcutáneas se detectaron por palpación y las pulmonares se determinaron por recuento de focos sobre la totalidad del corte histológico. También se realizaron inmunohistoquímicas para la detección de PCNA, CD34, Bax y Bcl2. La apoptosis se evaluó utilizando un kit comercial (ensayo TUNEL).RESULTADOS: Los tumores PANC-1 de animales sin tratamiento con Ran presentaron menor tiempo de duplicación y mayor número de metástasis subcutáneas y pulmonares por animal que los tratados. La tinción HE mostró que la Ran aumentó el grado de diferenciación y el componente fibroso. El tratamiento con Ran disminuyó la expresión del marcador de proliferación PCNA y del marcador endotelial CD34. Sin embargo, los indicadores de muerte celular (áreas de necrosis tumoral, índice apoptótico y expresión de proteínas pro y antiapoptóticas (Bax/Bcl-2) no variaron significativamente. Las xenografías BxPC3 mostraron resultados similares a PANC-1, excepto en cuanto a las metástasis pulmonares que no se detectaron independientemente del tratamiento.La irradiación de los tumores incrementó la tasa de crecimiento tumoral en los ratones PANC-1 respecto de los tumores controles sin irradiar. Se observó un aumento del grado de anisocitosis, mitosis y fibrosis tumorales así como un incremento en las metástasis pulmonares. En todos los casos, la Ran bloqueó los aumentos.CONCLUSIONES: La Ran, una droga de baja toxicidad ampliamente utilizada en clínica para el tratamiento de la acidez gástrica, demostró capacidad antitumoral y antimetastásica en estos dos modelos de adenocarcinoma ductal pancreático, más allá del tipo histológico del tumor.