La histamina y una posible acción moduladora de la comunicación célula tumoral-estroma

PORRETTI JC, MOHAMAD NA, ESNAOLA M, BADENAS ME, MARTÍN GA, CRICCO GP

BUENOS AIRES

Jornada; XXVIII Jornadas de Oncología. Instituto de Oncología Angel H. Roffo; 2012

Instituto de Oncología Angel H. Roffo

Las interacciones entre células malignas y componentes del estroma tumoral (células inmunes, células endoteliales y fibroblastos, además de otros constituyentes de la matriz extracelular) son cruciales para la regulación del crecimiento celular, determinando el potencial metastático y posiblemente la localización de la metástasis. En trabajos previos demostramos que la histamina actúa como factor de crecimiento en distintas líneas tumorales humanas y es capaz de modular algunas etapas del proceso de transición epitelial-mesenquimática (TEM), requerido para la conversión de un tumor benigno en un cáncer agresivo e invasivo. Como consecuencia de la TEM, las células tumorales pueden activar los fibroblastos en el estroma, induciendo cambios en su fenotipo que propician un microentorno favorable para el crecimiento neoplásico. En este trabajo nos propusimos evaluar la acción de la histamina en la comunicación célula tumoral-fibroblasto en relación con la proliferación, actividad de metaloproteasas y capacidad migratoria celular. Utilizamos las líneas celulares humanas de tumor mamario MDA-MB-231 y de fibroblastos normales de piel de mama CCD-Sk1059 y obtuvimos los medios condicionados (MC) de los dos tipos celulares bajo tratamiento con distintas dosis de histamina. En los fibroblastos cultivados con el MC obtenido a partir de MDA-MB-231 se observó un incremento en la actividad gelatinolítica de MMP-2 por zimografía (p < 0.05 vs Control sin MC), un aumento en la expresión de la proteína alfa actina de músculo liso por inmunofluorescencia (marcador de activación de fibroblastos), y también en la migración utilizando insertos con membranas con poros de 8 µm (p< 0.05 vs control sin MC). Por su parte, las células tumorales MDA-MB-231 cultivadas con el MC de los fibroblastos mostraron un aumento en la expresión del marcador mesenquimático alfa actina de músculo liso por citometría de flujo y western blot, un aumento de la actividad de MMP2 por zimografía y también de la capacidad migratoria empleando cámaras de migración (p< 0.05 vs control sin MC). También se demostró por el método clonogénico que el MC de los fibroblastos fue capaz de inhibir la proliferación de las células tumorales mamarias (p< 0.05 vs control sin MC). Sin embargo, los efectos observados en cada tipo celular al ser cultivados con el MC del otro tipo celular se revirtieron cuando los MC se obtuvieron en presencia de una dosis alta de histamina (20 µM). Nuestros resultados señalan que la histamina podría afectar el microentorno tumoral al alterar la comunicación entre células neoplásicas y fibroblastos. La HA podría modificar selectivamente la relación tumor-entorno y mejorar la eficacia de terapias existentes, o contribuir a las perspectivas de elaboración de futuras estrategias antitumorales.