La histamina como potencial modulador de efectos colaterales en la radioterapia del adenocarcinoma de páncreas

MOHAMAD NA, ESNAOLA M, GIRARDI MP, BADENAS ME, PORRETTI JC, CRICCO GP, MARTÍN GA

Cusco

Simposio; Simposio Internacional sobre Protección Radiológica; 2012

Sociedad Peruana de Radioprotección

La radiosensibilidad intrínseca de la célula tumoral es sólo uno de los factores que influencian la efectividad de la radioterapia, existiendo evidencia sobre el aumento de la proliferación e invasión en las células sobrevivientes a la irradiación. La transición epitelial-mesenquimática (TEM) es un proceso fisiológico, durante el cual células epiteliales adquieren características mesenquimáticas, cuya inapropiada activación en células tumorales contribuye a la metástasis. La radiación ionizante actúa sobre la célula tumoral modulando vías de señalización comunes a la TEM y produciendo la secreción de métaloproteasas, factores de crecimiento, proangiogénicos y proinflamatorios, y la modulación de la expresión de proteínas asociadas a la invasión.  La radioterapia puede usarse para el adenocarcinoma ductal pancreático en forma adyuvante a la cirugía, en casos no resecables, o como paliativo del dolor. En trabajos previos sobre la línea celular de adenocarcinoma pancreático Panc-1 demostramos que la histamina, una amina biógena que puede actuar como factor de crecimiento en diversos tejidos tumorales, modula la proliferación celular en forma dosis dependiente aumentándola a concentraciones bajas (menores a 20 nM) y disminuyéndola a concentraciones altas (superiores a 20 uM). El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de la histamina sobre la TEM inducida por la radiación ionizante. El tratamiento con histamina tuvo un efecto dosis dependiente sobre la TEM. A concentraciones bajas se observó un aumento de la actividad de métaloproteasa-2 (evaluada por zimografía) y de la migración celular (evaluada mediante cámaras de migración); en cambio a concentraciones altas se evidenció una inhibición. Con respecto a la expresión de marcadores de TEM evaluados por inmunocitoquímica, concentraciones bajas de histamina aumentaron la expresión de alfa actina de músculo liso, vimentina y caderina-N (marcadores mesenquimáticos), mientras que dosis altas produjeron una disminución junto a un incremento en la caderina-E (marcador epitelial). Cuando las células se irradiaron con una dosis de 2 gray de radiación gamma se observó un aumento en la actividad gelatinolítica y la migración y en la expresión de marcadores mesenquimáticos. El tratamiento con histamina en concentraciones altas previo a la irradiación contrarrestó estos efectos. En resumen la irradiación tuvo en efecto inductor de la TEM en las células Panc-1 que fue bloqueado por el tratamiento con histamina. Nuestros resultados abren una perspectiva para la investigación sobre su uso como agente farmacológico para mejorar la calidad de vida de los pacientes al reducir los efectos colaterales de la radioterapia relacionados al potencial desarrollo de metástasis radio-inducidas.