La histamina regula la actividad de métaloproteasas y la migración celular en la línea celular MDA MB-231 a través de la modulación de los niveles intracelulares de peróxido de hidrógeno

GRACIELA P CRICCO; NORA A MOHAMAD; EDUARDO VALLI; JULIANA PORRETTI.; ROSA M BERGOC; ELENA S RIVERA; GABRIELA A MARTÍN

Buenos Aires

Jornada; XXVI Jornadas de Oncología. Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”,; 2010

Instituto de Oncología “Angel H. Roffo”,

Previamente demostramos que la histamina regula la actividad y expresión de las métaloproteasas MMP2 y MMP9 en forma diferencial a través de sus receptores en la línea celular MDA MB-231. Produce un aumento significativo de la expresión y actividad de ambas enzimas por estimulación de los receptores de tipo H4.  En cambio, una alta concentración de histamina disminuye la expresión y actividad de ambas gelatinasas, efecto evocado por la activación de los receptores de tipo H2. La histamina también regula en forma diferencial la migración celular en función de su concentración: la aumenta a través de los receptores H4 y la disminuye por estimulación de los receptores H2. Las especies reactivas del oxígeno, principalmente el peróxido de hidrógeno (H2O2), están involucradas en la expresión del fenotipo invasivo en distintas líneas celulares transformadas. Por otra parte también hemos demostrado que la histamina aumenta los niveles intracelulares de H2O2 en forma concentración dependiente. El objetivo de este trabajo fue determinar el papel del H2O2 como mediador del efecto de la histamina sobre la actividad gelatinolìtica y la migración en las células MDA MB-231. El agregado de H2O2 a los cultivos celulares produjo una modulación de la actividad gelatinolítica de MMP2 y MMP9 determinada por zimografía y de la migración celular evaluada utilizando cámaras de migración. En concentraciones de 500 nM originó un aumento y en concentraciones superiores a 5 uM ocasionó una inhibición de ambas. La histamina 500 nM y los agonistas de los receptores H4 produjeron un aumento de 125% de los niveles intracelulares de H2O2, y una estimulación de la actividad gelatinolítica y de la migración. Por otro lado, la histamina 10 uM y los agonistas de los receptores H2 provocaron un aumento de 200% los niveles intracelulares de H2O2, y una inhibición de la actividad gelatinolítica y de la migración. Asimismo la adición de catalasa, enzima que cataboliza el H2O2, revirtió tanto el efecto de la histamina a altas y a bajas dosis, como el de los agonistas de los receptores H4 y H2 sobre la actividad de MMP2 y MMP9 y la capacidad migratoria. En resumen, la regulación diferencial de la actividad gelatinolítica y la migración celular por histamina en distintas concentraciones está relacionada con los distintos niveles de H2O2 generados por la estimulación de los receptores H2 y H4.