Estrategia órgano y biocatalizadas para la obtención de análogos de nucleósidos acíclicos

MARIANO NIGRO; MARTÍN PALAZZOLO; ADOLFO IRIBARREN; ELIZABETH LEWKOWICZ

San Luis

Simposio; 3°Simposio Latinoamericano de Biocatalisis y Biotransformaciones; 2018

Universidad de San Luis

Los análogos de nucleósidos constituyen una familia de compuestos ampliamente utilizados como fármacos antivirales y anticancerígenos. Entre ellos, los análogos de nucleósidos acíclicos (ANs) poseen una cadena alquílica ramificada o lineal sustituida con al menos un grupo hidroxilo que imita el anillo pentofuranosa de los nucleósidos naturales. La flexibilidad de la cadena permite a los ANs adoptar una conformación adecuada para adaptarse al sitio activo de las enzimas implicadas en su actividad, confiriendoles una mayor eficiencia terapéutica. Además, su biodisponibilidad se puede aumentar mediante la introducción de restos fosfato. Por otro lado, la estereoquímica de los ANs a menudo juega un papel importante en su actividad biológica y selectividad.Se han informado varias rutas sintéticas para preparar ANs en forma enantioméricamente pura pero ninguna, con anterioridad a nuestros trabajos, empleando una estrategia biocatalítica mediada por aldolasas1. Se estudió el potencial de diversas aldolasas dependientes de dihidroxiacetona fosfato y piruvato para la preparación de diferentes estereoisómeros de ANs, empleando enzimas disponibles comercialmente (fructosa-1,6-bifosfato aldolasa (RAMA) y ácido N-acetilneuramínico aldolasa (NeuAcA)) así como recombinantes (L-ramnulosa-1-fosfato aldolasa (Rhu1PA) de Thermotoga maritima2 y L-fuculosa-1-fosfato aldolasa (Fuc1PA) de E. coli). Paralelamente, se utilizaron organocatalizadores con el fin de ampliar el espectro de posibles análogos de ANs.