Diferentes alternativas biocatalíticas para la obtención de nucleósidos monofosfato.Precursores y prodrogas

ELIZABETH LEWKOWICZ

Montevideo

Congreso; IV Encuentro Regional de Biocatálisis y Biotransformaciones; 2010

Universidad de la República

Los nucleósidos son reconocidos agentes antivirales y antitumorales debido a su probada acción como inhibidores de enzimas específicas o como terminadores de cadena en la biosíntesis de ARN o ADN. Varios análogos de nucleósidos y sus correspondientes prodrogas han sido sintetizados y utilizados para el tratamiento de HIV, hepatitis B y herpes, entre otros tantos virus, así como para algunos casos de leucemia. La importancia de los nucleósidos monofosfato (NMP), tanto naturales como modificados, deriva principalmente de sus aplicaciones como prodrogas hidrofílicas de nucleósidos, como precursores de nucleósidos trifosfatos y como aditivos en la industria alimenticia. La creciente demanda de estos compuestos y la escasa producción local, alienta a invertir esfuerzos en desarrollar estrategias biocatalizadas que permitan obtenerlos en gran cantidad y de manera económicamente rentable. La fosforilación directa de nucleósidos puede llevarse a cabo mediante fosfatasas ácidas en presencia de un conveniente dador de fosfato, para lo cual hemos desarrollado dos cepas genéticamente modificadas de E. coli cuya utilidad fue analizada en la síntesis de diversos NMP. Dado que el punto de partida para la producción de dichos nucleótidos es la disponibilidad de los correspondientes nucleósidos, diversos caminos quimio-enzimáticos que utilizan enzimas tales como aldolasas, fosfopentomutasa y nucleósido fosforilasas, biocatalizadores eficientes y altamente estéreo y regioselectivos, han sido desarrollados en nuestro laboratorio. Análogos de nucleósidos en los cuales el componente azúcar se encuentra en forma de cadena abierta son también de gran interés como drogas antivirales ya que, en la conformación adecuada, pueden ser fosforilados. Su preparación quimioenzimática a partir de bases nitrogenadas y mediante el uso de aldolasas se presenta como una ruta promisoria. Finalmente, para ejercer la acción, es esencial que dichos compuestos se conviertan intracelularmente en los correspondientes trifosfatos. Un nuevo enfoque en el diseño racional apunta al desarrollo de prodrogas de nucleótidos, en las cuales las cargas negativas del fosfato son ?enmascaradas? con funcionalidades convenientes que luego puedan ser convertidas química o biológicamente en el nucleótido parental. Así, la síntesis de fosfotriésteres de nucleósidos y análogos resulta ser una alternativa prometedora en el desarrollo de nuevos productos con mejorada biodisponibilidad.