Oligonucleótidos, nucleósidos y nucleótidos en Química Medicinal

ADOLFO IRIBARREN, ELIZABETH LEWKOWICZ , JAVIER MONTSERRAT, LUIS IGLESIAS, ESTEBAN GUDIÑO, ROSARIO MEDICI, MATÍAS NOBILE, RODRIGO PONTIGGIA, LAURA ROBALDO, MARISA TAVERNA-PORRO, ANA VALINO, ALEJANDRA ZINNI

Montevideo

Congreso; Congreso Latinoamericano de Química Medicinal; 2007

UdelaR

Los oligonucleótidos son drogas basadas en el principio de terapia génica. Los primeros desarrollos se basaron en estrategias antisentido, que consisten en el diseño racional de secuencias complementarias a las zonas del RNA mensajero que codifican para proteínas cuya expresión desea inhibirse. El descubrimiento de las ribozimas naturales, secuencias de RNA con propiedades catalíticas, extendió esta metodología permitiendo el diseño de moléculas que además de reconocer la secuencia complementaria, la inactivan irreversiblemente. Finalmente, el desarrollo de tecnologías de evolución in vitro, permitió seleccionar secuencias de DNA con propiedades similares (DNAzimas o desoxirribozimas). En todos los casos es necesario la modificación química de las estructuras naturales para conferir a las respectivas moléculas características apropiadas para sus aplicaciones terapéuticas. Se describirán en particular las modificaciones desarrolladas en nuestro grupo (2?-C-metil-2?-desoxi y 2?-C-metiloligonucleótidos) discutiendo la química y las propiedades de las mismas. Por otro lado, los análogos de nucleósidos son antivirales y antitumorales de reconocida actividad, basta con mencionar algunos como AZT, DDI, AraA, virazol y aciclovir, entre muchos. La síntesis de estas moléculas es compleja debido a su polifuncionalidad, haciéndose necesarios numerosos pasos de protección y desprotección. Es por este motivo que la aplicación de técnicas biocatalíticas, gracias a la regio y estereoselectivdad de las reacciones que catalizan, aportan soluciones muy convenientes. Es de destacar además, que las condiciones de reacción utilizadas permiten minimizar el uso de solventes orgánicos, reactivos contaminantes y energía con lo cual contribuyen a una menor polución ambiental. En particular en nuestro grupo trabajamos con reacciones de transglicosidación utilizando células enteras como catalizadores, que permiten obtener nucleósidos purínicos a partir de los correspondientes pirimidínicos. Paralelamente estudiamos reacciones biocatalizadas que modifican la funcionalidad de las bases o generan los correspondientes monofosfatos. Además de estas prodrogas hidrofílicas aplicamos la alcohólisis enzimática para la síntesis de derivados acilados regioselectivamente, prodrogas de carácter lipofílico.