Síntesis de precursores de estatinas mediante una estrategia quimioenzimática

LUCIANO CORTEZ; ROMINA FERNANDEZ VARELA; ANA VALINO; ADOLFO IRIBARREN; ELIZABETH LEWKOWICZ

Bernal

Jornada; V Jornadas de investigadores en formación en ciencia y tecnología; 2023

Universidad Nacional de Quilmes

Las estatinas son drogas con actividad hipocolesterolémica que pueden ser sintetizadas empleando estrategias quimioenzimáticas. Estas metodologías permiten una síntesis estereoselectiva con altos rendimientos, a partir de sustratos no quirales. En particular, 2-desoxirribosa-5-fosfato aldolasa (DERA) cataliza la adición aldólica secuencial de tres aldehídos produciendo hemiacetales cíclicos quirales, los cuales son intermediarios claves en la síntesis de la cadena lateral activa y conservada de estatinas.Debido a que la reacción catalizada por DERA se encuentra favorecida hacia la hidrólisis y no hacia la síntesis, es necesario emplear una gran cantidad de acetaldehído - su sustrato natural - para obtener la reacción deseada. Sin embargo, esta enzima, se inhibe en presencia de concentraciones altas de acetaldehído haciendo que se requiera elevarla cantidad de enzima en el medio de reacción. Con el fin de mitigar este inconveniente, se emplearon DERAs recombinantes de Pectobacterium atrosepticum, con mayor actividad y estabilidad que DERA wild type, para la preparación de hemiacetales cíclicos quirales, utilizando acetaldehído y distintos sustratos aldehídicos. Al emplear células enteras de la bacteria wild type la conversión fue nula; sin embargo, el empleo de células enteras conteniendo DERAs sobre-expresadas y mutadas han generado los hemiacetales cíclicos con rendimientos mayores al 15% para la mayoría de los aldehídos ensayados.Para obtener los verdaderos sintones quirales de las estatinas se requiere oxidar el grupo hemiacetal a lactona. Para ello, en este trabajo se planteó llevar a cabo la oxidación del hemiacetal cíclico resultante de la biotransformación con DERA empleando diversos agentes químicos oxidantes como Br2 /CO3Ba, PDC, PCC, reactivo de Fetizon, Ca(ClO)2, Tollens, entre otros.