DESHIDROXILACIÓN VS CICLOCONDENSACION DURANTE LA REACCION DE HIDRACINA Y FLAVONAS. NUEVO INHIBIDOR DE TIROSINASA NANOMOLAR

SOLÍS, CARLOS; SALAZAR, MARIO O.; RAMALLO, I. AYELEN; FURLAN, RICARDO L. E.

Córdoba

Simposio; XXIII SIMPOSIO NACIONAL DE QUÍMICA; 2021

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

La enzima Tirosinasa es la principal responsable del pardeamiento enzimático y de la melanogénesis en mamíferos. Inhibidores de esta enzima son de interés en la industria cosmética, medicinal y agrícola. La modificación química de un extracto de Matricaria recutita L con hidracina monohidrato (N2H4.H2O) permitió aislar el pirazol 1 (Esquema 1) el cual es un inhibidor de la enzima tirosinasa más potente que el compuesto de referencia ácido kójico (AK).a La síntesis de 1 a partir de N2H4.H2O y la flavona natural Apigenina se dio con la pérdida de un hidroxilo fenólico presente en la posición 7 de Apigenina. Este resultado fue inesperado ya que la eliminación selectiva observada de un grupo hidroxilo fenólico por hidracina no se había descrito en la bibliografía. FlavonaR1R2PirazolApigenina OHOH1Crisina (2)OHH3 Esquema 1: Reacción de obtención de pirazoles a partir de flavonas e hidracina monohidratoEn este trabajo estudiamos los requerimientos que dan lugar a esta deshidroxilación en una serie de pirazoles derivados de 8 flavonas con diferente patrón de sustitución en el anillo A. Únicamente Crisina (2), que posee dos grupos hidroxilos en su anillo A, genera el pirazol 3 que sufrió la pérdida del mismo hidroxilo fenólico que el pirazol 1 proveniente de Apigenina (Esquema 1). Además se realizó el estudio de la reacción de 2 e N2H4.H2O y la síntesis, por una ruta alternativa, del pirazol 5 el cual conserva el grupo hidroxilo eliminado en 3.Los resultados indican que la deshidroxilación observada ocurre una vez formado el anillo pirazol. El estudio de intercambio H/D en MeOD a reflujo por 1H RMN, tanto para la flavona 2 como para el pirazol 5, indica que el intercambio ocurre en las dos posiciones orto al grupo OH reactivo y mucho más velozmente para 5. Finalmente, los resultados de actividad antitirosinasa muestran que el pirazol 9 es el más activo de la serie con un valor de IC50=30 nM. Este trabajo permito establecer que la reacción de deshidroxilación se produce solo en pirazoles obtenidos a partir de 5,7-diOH-flavonas (Apigenina y 2) después de su formación. Además, uno de los pirazoles sintetizados en esta serie resultó aproximadamente 730 veces más activo frente a tirosinasa que AK.