Aumento de fragilidad cromosómica espontánea y variaciones en número de copia (CNVs) en leucemia mieloblástica aguda

SUSANA ACEVEDO; WEICH NATALIA; LARRIPA IRENE; FUNDIA ARIELA

Mar del Plata, Pcia. de Bs As

Congreso; XIX Congreso Argentina de Hematología; 2009

Sociedad Argentina de Hematologia

La leucemia mieloblástica aguda (LMA) presenta gran heterogeneidad genética con múltiples alteraciones cromosómicas y génicas adquiridas, cuyo origen se asocia a factores que aumentan la inestabilidad genética y cromosómica. Se evaluaron diferentes marcadores de inestabilidad cromosómica (CIN) en pacientes con LMA de novo analizando la fragilidad cromosómica espontánea e inducida y las variaciones en número de copia (copy number variations, CNVs). Se definieron los cariotipos de 24 pacientes al diagnóstico en cultivos cortos de médula ósea (MO) sin mitógenos. Las aberraciones cromosómicas espontáneas (ACE) e inducidas (ACI) por FUDR (10mg/ml) se evaluaron en cultivos de linfocitos con PHA (72hs) de 10 pacientes y 10 individuos normales. Los CNVs se analizaron por FISH en cultivos MO de 14 pacientes con 2 sondas específicas para los loci 5q31 (LSI EGR/D5S721:D5S23) y 7q31 (LSI D7S522/CEP7). Se identificaron 9/24 casos con cariotipo normal y el resto tenía: del(5q), del(7q), t(3;8), t(3;11), t(4;11), t(15;17), t(9;22) e inv(16). Se detectó un aumento significativo de ACE en pacientes (0,22± 0,03) respecto de los controles (0,07±0,03) (p<0,05), con un patrón de distribución de roturas aleatorio. Los valores de ACI fueron similares en ambos grupos, identificándose en LMA un patrón de roturas no aleatorio con 21 sitios frágiles comunes (test de Ch2, p<0,005), siendo más frecuentes: 1p32, 1p22, 1q21, 3p14, 3q27, 4q31, 5q31, 6p21 y 9q13. El estudio de FISH reveló que 12/14 (85,7%) casos exhibían CNVs debido a pérdidas alélicas en 5q31 y 7q31, en diferente proporción. Se estableció un punto de corte de 0,8% de células con pérdidas alélicas para ambos loci en MO de individuos normales. Los pacientes presentaron un promedio de 17% (rango 0,5-90%) y 14% (rango 0.8-90%) de células con CNVs en 5q31 y 7q31, respectivamente. Estos resultados demuestran que los pacientes leucémicos presentan un genoma inestable caracterizado por CIN facilitando la adquisición de alteraciones genéticas clonales y cambios adicionales, como los CNVs, que pueden cooperar en el inicio y/o desarrollo de la enfermedad.