INVESTIGADORES
CROCENZI Fernando Ariel
congresos y reuniones científicas
Título:
Fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) media la endocitosis de transportadores canaliculares y la alteración secretora canalicular ocasionada por estradiol 17-glucurónido (E17G) en duplas aisladas de hepatocitos de rata (DAHR).
Autor/es:
BOAGLIO, ANDREA C; ZUCCHETTI, ANDRÉS ERNESTO; SÁNCHEZ POZZI, ENRIQUE J; MOTTINO, ALDO D; CROCENZI, FERNANDO A.; ROMA, MARCELO G.
Lugar:
Mar del Plata, Argentina
Reunión:
Congreso; LIII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2008
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)
Resumen:
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PI3K es una familia de isoenzimas que regula varios procesos
hepatocelulares de importancia, incluyendo el tráfico intracelular de
transportadores canaliculares relevantes para la secreción biliar (Bsep y
Mrp2). PI3K media efectos tanto coleréticos como colestásicos, dependiendo del
agente activador. Previamente, reportamos en DAHR, que el inhibidor de PI3K
wortmanina (WM) previene la alteración del transporte de sales biliares mediada
por Bsep inducida por E17G, un metabolito endógeno de estradiol posiblemente
involucrado en la colestasis gravídica. Aquí evaluamos la capacidad de E17G
para activar PI3K, estudiamos la participación de PI3K en las alteraciones
secretoras de otro sistema de transporte relevante (Mrp2) y el mecanismo
subyacente a dichas alteraciones (internalización endocítica de Bsep). E17G
(100 µM)
indujo activación de PI3K, determinada por la fosforilación de PKB, un efector
final de PI3K, dentro de los tiempos en los que se manifiesta la falla
secretora. La función secretora canalicular de DAHR fue estudiada cuantificando
la acumulación en las vacuolas canaliculares de sustratos fluorescentes de Bsep
(colillisilfluoresceína) y Mrp2 (5-clorometil-fluoresceína), por análisis de
imagen de microfotografías de fluorescencia. E17G (12,5-800 µM)
disminuyó en forma dosis-dependiente la capacidad de las DAHR para acumular
apicalmente ambos sustratos fluorescentes (p<0,05- 0,01). Los inhibidores de
PI3K WM (100 nM) y LY294002 (50 µM) contrarrestaron significativamente
(p<0,05) esta disminución. El inmunomarcado fluorescente de Bsep seguido de
microscopía confocal reveló que E17G indujo internalización endocítica del
transportador. Esta anomalía fue significativamente contrarrestada por WM.
Concluimos que PI3K media la alteración de la función secretora biliar inducida
por E17G promoviendo la internalización endocítica de transportadores
canaliculares. PI3K sería por lo tanto un potencial blanco terapéutico en
fenómenos colestásicos asociados a estrógenos.
