Derivados de híbridos quinolina-pirimidina capaces de inhibir los transportadores Cdr1 y Mdr1 en cepas de Saccharomyces cerevisiae

GIL F.; LAIOLO J.; EICHEMBERGER B. ; PEÑALOZA V.; SEGURA F.; COBO J.; CARPINELLA M. C.

Congreso; LIV reunión anual de la asociación argentina de farmacología experimental (AAFE); 2022

El uso excesivo y prolongado de los antimicóticos han provocado el aumento deaislamientos de especies fúngicas resistentes, no sólo a los fármacos de elección para eltratamiento de éstas, los azoles, sino también a múltiples drogas. Este hecho origina loque generalmente se conoce como resistencia a múltiples drogas (MDR). Uno de losprincipales mecanismos de MDR es la sobreexpresión de genes que codifican lasproteínas transportadoras Cdr1 y Mdr1, que expulsan los antimicóticos disminuyendosu concentración intracelular y por tanto su efecto farmacológico. Con el fin dedeterminar la inhibición del eflujo del fluconazol, mediado por las bombas Cdr1 y Mdr1en cepas resistentes de Saccharomyces cerevisiae modificadas genéticamente, se midióla actividad de un panel de 31 híbridos quinolina-pirimidina obtenidos por síntesis. Diezcompuestos mostraron ser activos a partir de 40 μM, de los cuales cuatro fueron activospara ambas bombas y entre éstos, los compuestos 68 y 79 fueron los más potentes.Estos agentes fueron capaces de revertir la resistencia al fluconazol hasta 8 veces.Presentaron una mínima concentración efectiva (MEC) para inhibir ambas bombas de2.5-5 μM. En el ensayo de acumulación intracelular de rojo nilo se observó para amboscompuestos sobre los dos trasportadores MECs de 1.25-5 μM. En el ensayo de hemólisisde glóbulos rojos el compuesto 79 alteró las membranas de estas células a 80 μM, siendoesta concentración 16 veces mayor a la concentración activa. Ambos compuestos nomostraron citotoxicidad sobre células mononucleares de sangre periférica. Losresultados obtenidos demuestran que los compuestos 68 y 79 surgen como candidatospara el desarrollo de nuevas moléculas inhibidoras de bombas de eflujo presentes enespecies fúngicas MDR.