Cálculos mecánico-cuánticos relacionados con la actividad de la enzima acetilcolinesterasa.

BOROSKY, GABRIELA L.; PIERINI, ADRIANA B.

Huerta Grande

Congreso; XIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2001

Sociedad Argentina de Investigaciones en Química Orgánica

Abstract The reactions corresponding to the mechanism of action of the enzyme acetylcholinesterase (AChE) were calculated. The active site environment was modelled according to its structure determined by X-ray diffraction. The reactivities of Sarin and acetylcholine were compared. INTRODUCCIÓN La enzima acetilcolinesterasa (AChE) cataliza la hidrólisis del neurotransmisor acetilcolina, liberando así colina y ácido acético (ecuación 1).1 La acetilcolina genera la contracción muscular, mientras que los productos de su hidrólisis no continúan activando al músculo y, por lo tanto, éste se relaja. Los venenos llamados gases nerviosos son fosfatos orgánicos que poseen un grupo saliente relativamente bueno (por ejemplo, F, CN, SR). Estos compuestos inhiben a la AChE formando con ésta un complejo covalente muy estable y difícil de hidrolizar. A su vez, los inhibidores que poseen un grupo alquilo ramificado sufren una reacción de dealquilación a través de un mecanismo que involucra la formación de un ión carbonio. Este proceso, llamado de ?envejecimiento? del complejo covalente enzima-fosfato, produce la inhibición irreversible de la enzima al quedar bloqueado el sitio activo.2 RESULTADOS Y DISCUSIÓN A lo fines de profundizar en la elucidación de los factores que determinan la preferencia de la enzima por los inhibidores frente al sustrato natural, se calcularon las reacciones correspondientes al mecanismo de acción de la AChE. Se modeló el entorno del sitio activo de la misma a partir de su estructura determinada por estudios de difracción de rayos X.3 Se compararon la reactividades calculadas del gas Sarin y de la acetilcolina. Se utilizaron métodos semiempíricos debido a la dimensión del sistema. Dichos resultados se compararon con los correspondientes a los cálculos en fase gaseosa HF/6-31+G* y B3LYP/6-31+G* de las reacciones de un fosfato orgánico similar al Sarin, y de acetato de metilo, frente a un anión metóxido que simuló la serina catalítica de la AChE. Referencias: 1-       Biochemistry; Stryer, L., 4th ed., 1995, p. 296. 2-       Millard, C. B., Kryger, G., Ordentlich, A., Greenblatt, H. M., Harel, M., Raves, M. L., Segall, Y., Barak, D., Shafferman, A., Silman, I., Sussman, J. L., Biochemistry 1999, 38, 7032. Harel, M., Weik, M., Silman, I., Sussman, J. L., Protein Data Bank, 2000, 1EA5.