Estudios de Correlación entre Datos Cristalográficos, Actividad Inhibitoria y Cálculos Teóricos para Dihidrofolato Reductasa

LEZAMA, JOSÉ; TOSSO, RODRIGO DAVID; OLIVELLA, MÓNICA; PARRAVICINI, OSCAR; GUTIERREZ, LUCAS

Congreso; XII Reunión Anual de la Asociación Argentina de Cristalografía; 2016

Actualmente se conoce que los inhibidores del metabolismo de folato son fármacos muy importantes en la quimioterapia de las infecciones bacterianas y el cáncer. La eficacia de los antifolatos se basa principalmente en las perturbaciones que causan estas drogas en la vía del folato, lo que conduce rápidamente a un desequilibrio de nucleótidos y a la muerte celular.Recientemente se reportaron cuatro compuestos con alta actividad inhibitoria de la enzima dihidrofolato-reductasa (DHFR). Estos antifolatos incluyen un anillo 2,4-diamino-6-etilpirimidina y un sistema de anillos biarilos unidos por un propargilo que actúa como enlace. Los ligandos difieren en el patrón de sustitución del linker (hidrógeno o metilo) y el sistema de anillos biarilo (3,5-pirimidina, 4-piridina, o isoquinolina). En este estudio, hemos aplicado cálculos híbridos de la mecánica cuántica/mecánica molecular (QM-MM), seguido de un análisis QTAIM (Quantum Theory of Atoms in Molecules) para investigar con más detalles las interacciones ligando-receptor de estos sistemas. La afinidad del ligando se evaluó en función de la densidad electrónica (ρ(r)) encontrada en los puntos críticos de enlace intermoleculares.