Diseño racional de inhibidores específicos para la enzima adenilil-ciclasa 1 del parásito intestinal Giardia lamblia

ROJAS, SEBASTIÁN; ANDUJAR, SEBASTIÁN; RODRIGUEZ, ANA MARÍA; DE COSTA, ANTONELLA; VEGA HISSI, ESTEBAN G.; ZURITA, ADOLFO; GARRO, ADRIANA; DI SIERVI, N.; ENRIZ, DANIEL R.

San Luis

Congreso; 5ta Reunión Internacional del Ciencias Farmacéuticas (RICiFa); 2018

UNSL - UNC

Giardialamblia(G.lamblia)es un parásito intestinal protozoario responsable de la giardiasis,una infección de gran importancia epidemiológica y clínica. Estaenfermedad es la causa más frecuente de diarrea y mala absorción enel mundo, afectando a millones de personas cada año y que se originafundamentalmente por la ingestión de agua contaminada con quistes deeste parásito. Existenevidencias que vinculan los procesos de diferenciación adaptativa deG.lambliacon mecanismos de transducción de señales mediados por AMP cíclico(AMPc). EnG.lamblia,el AMPcestaría regulado por dos enzimas adenilil-ciclasas (gAC1 y gAC2) yuna enzima fosfodiesterasa (gPDE). Estas enzimas poseen muy bajaidentidad (~30%) con respectos a sus homólogos de mamíferos, por loque (considerando sus efectos en la fisiología del parásito) seconvierten en blancos moleculares para el desarrollo de agentesfarmacológicos específicos. Comopunto de partida en este proyecto, logramos clonar y purificar eldominio catalítico de la enzima gAC1 de bacteria. Esta enzimapurificada, demostró tener actividad adenilil-ciclasa en ensayosenzimáticos invitro,en presencia de ATP como sustrato y resultó ser un excelente modelopara el testeo de moléculas inhibidoras.Eneste trabajo presentamos nuevos inhibidores de gAC1 de G.lambliacon andamiajes estructurales novedosos. Realizamos un estudio demodelado molecular empleando técnicas combinadas de dockingy simulaciones de dinámica molecular que nos permitió el diseño deestos nuevos inhibidores para esta enzima. De este modo presentamosuna nueva serie de derivados quinazolidona obtenidos mediantesíntesis química. Entre esta serie de compuestos, se destacanvarios derivados que muestran un efecto inhibidor a nivel µM, siendoel compuesto S3 el más activo de la serie. Estas nuevas series decompuestos son excelentes estructuras de partida para el diseño denuevos inhibidores de la enzima gAC1 en este parásito. p { margin-bottom: 0.25cm; direction: ltr; color: rgb(0, 0, 10); line-height: 115%; text-align: left; }p.western { font-family: "Liberation Serif", serif; font-size: 12pt; }p.cjk { font-family: "AR PL SungtiL GB"; font-size: 12pt; }p.ctl { font-family: "Lohit Devanagari"; font-size: 12pt; }