Esfingosina-1-fosfato induce la activación de NF-κB a través del receptor S1P1: participación de PKC y Akt

CAMPOS L; CASTRO M; RODRIGUEZ Y; ALVAREZ SE

Mar del Plata

Congreso; LIX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2014

Esfingosina-1-fosfato (S1P) es un esfingolípido que ha sido asociado con el desarrollo embrionario, inflamación crónica, angiogénesis, crecimiento celular y cáncer. A nivel intracelular, S1P es producido por las quinasas Sphk1 y Sphk2 y puede actuar como un segundo mensajero intracelular, o ejercer sus funciones a través de receptores de membrana acoplados a proteína G, designados como S1P1-5. Nuestros trabajos previos demostraron un rol de S1P como mediador intracelular en la activación del factor de transcripción NF-κB, lo cual es de gran importancia en el desarrollo y progresión de cáncer. En este trabajo revelamos un mecanismo alternativo a través del cual S1P extracelular, activa la señalización de NF-κB en líneas celulares de melanoma que no expresan Filamina-A (FLNa). Mediante ensayos farmacológicos mostramos que el receptor S1P1 está involucrado en la señalización. Para explorar el mecanismo intracelular, evaluamos la participación de las quinasas PKC, Sphk1 y Akt. Mientras la inhibición de SphK1 no afecta la activación de NF-κB, tanto la activación directa de PKC con éster de forbol como su silenciamiento indican que es importante para la señalización. Notablemente, nuestros resultados demuestran que la actividad basal de Akt está incrementada y sostenida en el tiempo en aquellas células que no expresan FLNa. Por su parte, la inhibición de la señalización de Akt reduce la activación de NF-kB inducida por S1P. Aunque esto sugiere que FLNa modula la activación de NF-κB regulando la actividad de Akt, el mecanismo aún no se conoce. En resumen, establecimos que S1P induce la activación de NF-κB a través del receptor S1P1, y que el mecanismo molecular involucra la participación de Akt y PKC y es regulado negativamente por FLNa.