INTERACCIONES INTERMOLECULARES EN COMPLEJOS DOPAMINA – RECEPTOR. UN ESTUDIO BASADO EN LA DENSIDAD ELECTRONICA

EMILIO ANGELINA; SEBASTIAN ANDUJAR; FERNANDO SUVIRE; RICARDO ENRIZ; NELLIDA PERUCHENA

Cordoba

Congreso; Congreso Argentino de Fisico Quimica y Quimica Inorganica; 2011

La neurotransmisión dopaminérgica juega un papel muy importante en los desórdenes que involucran al sistema nervioso central, tales como la esquizofrenia y la enfermedad de Parkinson. En un trabajo previo [1] se realizó un estudio conformacional de dopamina (DA) en el sitio activo del receptor D2 utilizando un modelo reducido del receptor (RD2) que incluye el bolsillo de unión del ligando en el sitio activo (13 aminoácidos). En él se encontraron 46 mínimos energéticos del complejo DA-RD2. Dichas estructuras fueron agrupadas en 5 tipos (A-E), según i) la orientación de la DA en el receptor y ii) el tipo de interacciones intermoleculares presentes. El análisis topológico de la densidad electrónica (DE), basado en la Teoría Cuántica de Átomos en Moléculas (QTAIM), permite confirmar la existencia de una interacción entre dos átomos cualesquiera de un sistema molecular, en base a la observación de un punto crítico de enlace (PCE) entre ellos y de los correspondientes caminos de gradiente de máxima densidad electrónica conectando ambos núcleos. Mediante un análisis QTAIM es posible describir cuantitativamente la red de trayectorias de enlaces que conectan a la DA con los residuos aminoacídicos del receptor. Este tipo de análisis es especialmente útil para describir las interacciones débiles de tipo CH… C-H…-C, etc, y cumplen un rol fundamental en la descripción de las interacciones C-C stacking y Cπ-H… (T-shaped) comúnmente observadas en complejos ligandoproteína. En este trabajo, se seleccionaron estructuras de cada tipo y se caracterizaron las interacciones que se establecen entre la DA y el receptor mediante el análisis topológico de la densidad electrónica (AIM) y el análisis de los orbitales naturales de enlaces (NBO). Los cálculos se realizaron a nivel DFT con el funcional B3LYP con el conjunto de conjunto de funciones base 6-31+G(d,p). Los resultados muestran que las interacciones de los OH catecólicos de DA en las distintas conformaciones del complejo DA-RD2, determinan la disminución (o aumento) de la DE sobre del anillo aromático de DA. A su vez, la población electrónica del anillo aromático de DA, define su orientación dentro del sitio activo y el tipo de interacciones que se establecen con los anillos aromáticos del receptor. Las interacciones de tipo stacking Cπ…πentre el anillo de DA y los anillos aromáticos del receptor, se favorecen cuando la DE sobre en anillo de DA esta disminuida. Contrariamente, cuando la carga electrónica sobre el anillo de DA es elevada, este tiende a orientarse perpendicular (T-shaped) al plano de los anillos aromáticos del receptor, verificándose interacciones de tipo CH…π. El análisis topológico de la densidad electrónica (DE), basado en la Teoría Cuántica de Átomos en Moléculas (QTAIM), permite confirmar la existencia de una interacción entre dos átomos cualesquiera de un sistema molecular, en base a la observación de un punto crítico de enlace (PCE) entre ellos y de los correspondientes caminos de gradiente de máxima densidad electrónica conectando ambos núcleos. Mediante un análisis QTAIM es posible describir cuantitativamente la red de trayectorias de enlaces que conectan a la DA con los residuos aminoacídicos del receptor. Este tipo de análisis es especialmente útil para describir las interacciones débiles de tipo CH… C-H…-C, etc, y cumplen un rol fundamental en la descripción de las interacciones C-C stacking y Cπ-H… (T-shaped) comúnmente observadas en complejos ligandoproteína. En este trabajo, se seleccionaron estructuras de cada tipo y se caracterizaron las interacciones que se establecen entre la DA y el receptor mediante el análisis topológico de la densidad electrónica (AIM) y el análisis de los orbitales naturales de enlaces (NBO). Los cálculos se realizaron a nivel DFT con el funcional B3LYP con el conjunto de conjunto de funciones base 6-31+G(d,p). Los resultados muestran que las interacciones de los OH catecólicos de DA en las distintas conformaciones del complejo DA-RD2, determinan la disminución (o aumento) de la DE sobre del anillo aromático de DA. A su vez, la población electrónica del anillo aromático de DA, define su orientación dentro del sitio activo y el tipo de interacciones que se establecen con los anillos aromáticos del receptor. Las interacciones de tipo stacking Cπ…πentre el anillo de DA y los anillos aromáticos del receptor, se favorecen cuando la DE sobre en anillo de DA esta disminuida. Contrariamente, cuando la carga electrónica sobre el anillo de DA es elevada, este tiende a orientarse perpendicular (T-shaped) al plano de los anillos aromáticos del receptor, verificándose interacciones de tipo CH…π. En este trabajo, se seleccionaron estructuras de cada tipo y se caracterizaron las interacciones que se establecen entre la DA y el receptor mediante el análisis topológico de la densidad electrónica (AIM) y el análisis de los orbitales naturales de enlaces (NBO). Los cálculos se realizaron a nivel DFT con el funcional B3LYP con el conjunto de conjunto de funciones base 6-31+G(d,p). Los resultados muestran que las interacciones de los OH catecólicos de DA en las distintas conformaciones del complejo DA-RD2, determinan la disminución (o aumento) de la DE sobre del anillo aromático de DA. A su vez, la población electrónica del anillo aromático de DA, define su orientación dentro del sitio activo y el tipo de interacciones que se establecen con los anillos aromáticos del receptor. Las interacciones de tipo stacking Cπ…πentre el anillo de DA y los anillos aromáticos del receptor, se favorecen cuando la DE sobre en anillo de DA esta disminuida. Contrariamente, cuando la carga electrónica sobre el anillo de DA es elevada, este tiende a orientarse perpendicular (T-shaped) al plano de los anillos aromáticos del receptor, verificándose interacciones de tipo CH…π.