RELACIONES ESTRUCTURA ACTIVIDAD CUANTITATIVA (QSAR) SOBRE LA ACTIVIDAD INHIBITORIA DE LA P-GLICOPROTEINA DE 62 FLAVONOIDES

JUAN M. LUCO , FEDERICO FOSCO, ALEJANDRA B. CAMARGO, EDUARDO MARCHEVSKY

SAN MIGUEL DE TUCUMAN

Congreso; XXVII CONGRESO ARGENTINO DE QUIMICA; 2008

AQA

El frecuente fracaso de la quimioterapia en pacientes con cáncer habitualmente se debe a la aparición de fenómenos de resistencia a la quimioterapia (MDR), particularmente en el caso de neoplasias recidivantes o metastásicas. El mecanismo más común de de MDR es debido a fenómenos de transporte celular consistentes en un proceso de expulsión o exocitosis del principio activo hacia el medio externo. La MDR, entre otras causas, está relacionada con la expresión de un gen humano denominado mdr1, el cual codifica una proteína de 170 Kda conocida como la p-glicoproteína o P-GP. Su inhibición es uno de los objetivos principales en el diseño de fármacos antitumorales. Entre los compuestos evaluados en la actualidad (naturales y sintéticos) para el tratamiento de la MDR, diversos compuestos flavonoides han probado ser potentes y selectivos inhibidores de la P-GP. En trabajos previos [1-2] hemos reportado la gran aplicabilidad que presentan los descriptores moleculares de origen teórico para el desarrollo de relaciones estructura actividad cuantitativa (QSAR). En el presente trabajo, a partir de los valores reportados para las constantes de inhibición entre la P-GP y 62 compuestos flavonoides, diversos modelos de QSAR fueron derivados con el objeto de identificar los factores moleculares responsables de la inhibición mostrada por dichos compuestos. Los datos de inhibición fueron analizados usando técnicas de análisis multivariado tales como el método de mínimos cuadrados parciales PLS y MLR. Para la descripción cuantitativa de las estructuras analizadas, diversos parámetros mecanocuánticos (AM1) y varios descriptores geométricos y topológicos fueron usados como variables descriptoras. 2. METODOLOGIA La estructura general de los compuestos estudiados se muestra en Figura 1. 2.1- Datos Biológicos: Los datos de actividad inhibitorias (: Los datos de actividad inhibitorias (KD) para los 62 flavonoides fueron recopilados de la literatura [3]. Como escala numérica de la respuesta biológica se utilizó el Log 1/KD. Datos Biológicos: Los datos de actividad inhibitorias (: Los datos de actividad inhibitorias (KD) para los 62 flavonoides fueron recopilados de la literatura [3]. Como escala numérica de la respuesta biológica se utilizó el Log 1/KD. 2.2- Descriptores: Para la descripción cuantitativa de las estructuras analizadas, parámetros mecanocuánticos (AM1) y varios descriptores geométricos y topológicos fueron usados como variables descriptoras. : Para la descripción cuantitativa de las estructuras analizadas, parámetros mecanocuánticos (AM1) y varios descriptores geométricos y topológicos fueron usados como variables descriptoras. Descriptores: Para la descripción cuantitativa de las estructuras analizadas, parámetros mecanocuánticos (AM1) y varios descriptores geométricos y topológicos fueron usados como variables descriptoras. : Para la descripción cuantitativa de las estructuras analizadas, parámetros mecanocuánticos (AM1) y varios descriptores geométricos y topológicos fueron usados como variables descriptoras. 2.3- Métodos Multivariados: Los métodos usados para construir los modelos de QSAR fueron MLR y PLS. Los métodos usados para construir los modelos de QSAR fueron MLR y PLS. : Métodos Multivariados: Los métodos usados para construir los modelos de QSAR fueron MLR y PLS. : Los métodos usados para construir los modelos de QSAR fueron MLR y PLS. 3. RESULTADOS Y DISCUSION Los resultados obtenidos muestran que la actividad inhibitoria que presentan estos compuestos es dependiente de factores hidrofóbicos expresados por el CLOGP y geométricos representados por el parámetro WHIM: Tm y X5A. La contribución de factores electrónicos es menor y es expresada por LUMO-HOMO. El modelo obtenido usando MLR mostró los siguientes valores estadísticos para la serie total de compuestos analizados (n=62): Log 1/KD = 15.3 + 0.563 CLOGP + 0.139 Tm - 0.00161 Tm 2 - 49.4 X5A –1.10 LUMO-HOMO LUMO-HOMO rcv = 0.912, r= 0.936, s= 0.325 y F= 80.07 Todos los parámetros muestran un valor de p<0.0001 e intercorrelación de r<0.5 OOOOOOOOHOO Fig1- Estructura general de los Flavonoides bajo estudio. - Estructura general de los Flavonoides bajo estudio. 1- QSAR Studies on Blood-Brain Barrier Penetration; J.M. Luco and E. Marchevsky, Current Computer-Aided Drug Design, 2, 31-55, 2006; (Review). QSAR Studies on Blood-Brain Barrier Penetration; J.M. Luco and E. Marchevsky, Current Computer-Aided Drug Design, 2, 31-55, 2006; (Review). 2- QSAR Study for the Soybean 15-Lipoxygenase-Inhibitory Activity of Organosulfur Compounds Derived from Essential Oil of Garlic; Alejandra B. Camargo, Eduardo Marchevsky and Juan M. Luco, J. Agric. Food Chem., 55, 3096-3103, 2007. QSAR Study for the Soybean 15-Lipoxygenase-Inhibitory Activity of Organosulfur Compounds Derived from Essential Oil of Garlic; Alejandra B. Camargo, Eduardo Marchevsky and Juan M. Luco, J. Agric. Food Chem., 55, 3096-3103, 2007. 3- A. Boumendjel, A. Di Pietro, C. Dumontet, D. Barron; Med. Res. Reviews, 22, 512-29, 2002. A. Boumendjel, A. Di Pietro, C. Dumontet, D. Barron; Med. Res. Reviews, 22, 512-29, 2002. –1.10 LUMO-HOMO LUMO-HOMO rcv = 0.912, r= 0.936, s= 0.325 y F= 80.07 Todos los parámetros muestran un valor de p<0.0001 e intercorrelación de r<0.5 OOOOOOOOHOO Fig1- Estructura general de los Flavonoides bajo estudio. - Estructura general de los Flavonoides bajo estudio. 1- QSAR Studies on Blood-Brain Barrier Penetration; J.M. Luco and E. Marchevsky, Current Computer-Aided Drug Design, 2, 31-55, 2006; (Review). QSAR Studies on Blood-Brain Barrier Penetration; J.M. Luco and E. Marchevsky, Current Computer-Aided Drug Design, 2, 31-55, 2006; (Review). 2- QSAR Study for the Soybean 15-Lipoxygenase-Inhibitory Activity of Organosulfur Compounds Derived from Essential Oil of Garlic; Alejandra B. Camargo, Eduardo Marchevsky and Juan M. Luco, J. Agric. Food Chem., 55, 3096-3103, 2007. QSAR Study for the Soybean 15-Lipoxygenase-Inhibitory Activity of Organosulfur Compounds Derived from Essential Oil of Garlic; Alejandra B. Camargo, Eduardo Marchevsky and Juan M. Luco, J. Agric. Food Chem., 55, 3096-3103, 2007. 3- A. Boumendjel, A. Di Pietro, C. Dumontet, D. Barron; Med. Res. Reviews, 22, 512-29, 2002. A. Boumendjel, A. Di Pietro, C. Dumontet, D. Barron; Med. Res. Reviews, 22, 512-29, 2002. D = 15.3 + 0.563 CLOGP + 0.139 Tm - 0.00161 Tm 2 - 49.4 X5A –1.10 LUMO-HOMO LUMO-HOMO rcv = 0.912, r= 0.936, s= 0.325 y F= 80.07 Todos los parámetros muestran un valor de p<0.0001 e intercorrelación de r<0.5 OOOOOOOOHOO Fig1- Estructura general de los Flavonoides bajo estudio. - Estructura general de los Flavonoides bajo estudio. 1- QSAR Studies on Blood-Brain Barrier Penetration; J.M. Luco and E. Marchevsky, Current Computer-Aided Drug Design, 2, 31-55, 2006; (Review). QSAR Studies on Blood-Brain Barrier Penetration; J.M. Luco and E. Marchevsky, Current Computer-Aided Drug Design, 2, 31-55, 2006; (Review). 2- QSAR Study for the Soybean 15-Lipoxygenase-Inhibitory Activity of Organosulfur Compounds Derived from Essential Oil of Garlic; Alejandra B. Camargo, Eduardo Marchevsky and Juan M. Luco, J. Agric. Food Chem., 55, 3096-3103, 2007. QSAR Study for the Soybean 15-Lipoxygenase-Inhibitory Activity of Organosulfur Compounds Derived from Essential Oil of Garlic; Alejandra B. Camargo, Eduardo Marchevsky and Juan M. Luco, J. Agric. Food Chem., 55, 3096-3103, 2007. 3- A. Boumendjel, A. Di Pietro, C. Dumontet, D. Barron; Med. Res. Reviews, 22, 512-29, 2002. A. Boumendjel, A. Di Pietro, C. Dumontet, D. Barron; Med. Res. Reviews, 22, 512-29, 2002.