Nuevos derivados bioactivos de quinolonas: Respuesta conductual observada para la 8-bromo-2-fenil-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-ona

LOPEZ RIVILLI MARISA JUANA; YRANZO GLORIA; BIGNANTE ELENA ANAHI; MOLINA VICTOR ALEJANDRO

Los Cocos, Córdoba, Argentina.

Congreso; III Workshop Argentino de Química medicinal. División Química Medicinal de la Asociación Química Argentina; 2008

ABSTRACT Las drogas más utilizadas como agentes terapéuticos que modulan el complejo receptor GABA-A son las benzodiazepinas. Esta interacción se traduce en efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes, relajantes musculares y sedativos.1 La búsqueda de compuestos que presenten afinidad por este receptor y que no presenten los efectos secundarios de las benzodiazepinas (disturbios motores y del conocimiento, sedación, somnolencia, tolerancia, etc.), es un tema de interés actual. Muchos compuestos con estructuras diferentes presentan afinidad por el sitio receptor de las benzodiazepinas (BZR) y actúan como moduladores alostéricos de dicho receptor. Entre éstos se encuentran las pirazoloquinolinonas que intervienen en una amplia variedad de acciones farmacológicas relacionadas al sustituyente R´ en posición -para del anillo bencénico.3 (FIGURA 1)                                                                                         FIGURA 1 Estos ligandos ejercen una actividad intrínseca continua al unirse al receptor de las benzodiazepinas del complejo GABA-A, que va desde una actividad AGONISTA TOTAL aumentando la respuesta del GABA para inducir efectos como anticonvulsivante, relajante muscular, hipnótico y ansiolítico; AGONISTA INVERSO produciendo un efecto pro-convulsivante y ansiogénico; hasta una actividad ANTAGONISTA, ya que no actúa a nivel del canal iónico del complejo GABA-A, pero podría competir con otros ligandos y desplazarlos del receptor.2,3 Nuestro trabajo consiste en realizar modificaciones moleculares sobre las quinolonas y pirazoloquinolinonas,  y evaluar su perfil farmacológico con la finalidad de optimizar los compuestos de referencia. En este trabajo se presentan los resultados obtenidos para el compuesto 8-bromo-2-fenil-2H-pirazolo[4,3-c]quinolin-3(5H)-ona, cuando se evaluo el efecto del mismo sobre el perfil de ansiedad de ratas macho adultas Wistar (250-300 grs), en el Laberinto en Cruz Elevado (LEC). Esta métodología está ampliamente validada como paradigma de ansiedad. Los animales fueron inyectados intraperitonealmente y testeados 30 minutos después en el LEC. Se evaluaron las dosis de 0,25; 0,5; 1 y 3 mg/kg, y se encontró un efecto ansiogénico a las dosis de 0,25 y 0,5 mg/kg, evidenciado como una reducción en el porcentaje de tiempo de permanencia en los brazos abiertos del LEC con respecto a los animales inyectados con vehículo (control). Por lo cual se concluye que el compuesto evaluado presenta un perfil farmacológico AGONISTA INVERSO en el receptor de las benzodiazepinas.   REFERENCIAS 1 Lager E., Anderson P., Nilsson J., Petterson I., Ostergaard Nielsen E., Nielsen M., Sterner O., and Liljerfors T.; J. Med. Chem. 2006, 49, 2526. 2 Da Settimo, A., Giampaolo, P., Da Settimo, F., Marini, A. M., Novellino, E., Greco, G., Martin, C., Giannaccini, G., Lucacchini, A.; J. Med. Chem. 1996, 39, 5083. 3 Collota V., Catrzi D., Varano F., Filacchioni  G.and Cecchi L.; J. Med. Chem., 1996, 39, 2915.